黃 贇 劉麗娟 尹燕丹 黃劍鋒 錢莉玲

過敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎是兒童常見的慢性呼吸道疾病，其患病率逐年增加[1, 2]。而避免過敏源、藥物治療和特異性免疫治療(SIT)是治療呼吸系統(tǒng)過敏的根本方法。國內(nèi)外對(duì)兒童SIT的近期療效和安全性研究較多[3-5]，對(duì)于皮下SIT(SCIT)對(duì)哮喘伴變應(yīng)性鼻炎患兒的遠(yuǎn)期療效報(bào)道不多。本文對(duì)在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)接受標(biāo)準(zhǔn)化SCIT治療的患兒行長期隨訪，觀察停止SCIT治療后的遠(yuǎn)期療效。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 本文為干預(yù)效果的長期隨訪的病例系列報(bào)告。對(duì)塵螨過敏性哮喘伴變應(yīng)性鼻炎患兒，開始接受標(biāo)準(zhǔn)化SCIT治療(T0)至療程≥30個(gè)月治療結(jié)束(T1)，在T0、T1、T2(T1后的3年)和T3(T1后的6年)，分別以哮喘癥狀評(píng)分(ASS)、鼻炎癥狀評(píng)分(RSS)、鼻炎與哮喘癥狀總評(píng)分(TSS)、藥物評(píng)分(TMS)、癥狀藥物總評(píng)分(SMS)、視覺模擬量表(VAS)評(píng)價(jià)和病情改善自我評(píng)價(jià)量表進(jìn)行病情估計(jì)，觀察長期療效。

1.2 塵螨過敏性哮喘伴變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 哮喘的診斷符合GINA方案及國內(nèi)哮喘指南[6]；變應(yīng)性鼻炎診斷符合兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療的專家共識(shí)[7]。.

1.3 SCIT方法 進(jìn)入SCIT治療時(shí)均向患兒及其家長告知治療過程和長期隨訪要求。用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑AlutardSQ[Mites Allergens ALK (503)] D.P(丹麥ALK-Abello公司生產(chǎn))行皮下脫敏治療。注射部位為上臂遠(yuǎn)端1/3的外側(cè)和前臂中1/3的背側(cè)，左右上肢輪流注射。從起始階段濃度(SQ-U·mL-1)逐漸遞增(102、～103、～104、～105)，前3種濃度劑量逐漸遞增(0.2 mL，～0.4 mL，～0.8 mL)每周1次，共9周；第10周開始105SQ-U·mL-1的依次為每周0.1 mL，0.2 mL，0.4 mL，0.6 mL，0.8 mL，1.0 mL；共15周進(jìn)入維持階段。達(dá)到維持劑量后，以此劑量濃度隔2周第1針，隔4周第2針，第3針以后隔(6±2)周1針，直至3年左右療程結(jié)束。

1.4療效觀察指標(biāo) 本文病情觀察指標(biāo)均由我院醫(yī)生在哮喘?？崎T診或通過電話隨訪評(píng)估。

1.4.1 ASS、RSS、TSS[8, 9]評(píng)估時(shí)點(diǎn)為晚近4周內(nèi)哮喘癥狀和鼻炎癥狀。哮喘癥狀主要包括：氣促、咳嗽、喘鳴、胸悶；鼻部癥狀包括：鼻癢、噴嚏、流涕、鼻塞。哮喘和鼻部癥狀中的每個(gè)癥狀分別評(píng)估：0分，無癥狀；1分(輕度)：沒有明顯的以上癥狀；2分(中度)：有輕微癥狀，患兒能忍受；3分(重度)：癥狀難以忍受，影響了日?；顒?dòng)及睡眠；最低0分，最高12分。TSS=ASS+RSS，總分最低0分，最高24分。

1.4.2 TMS 評(píng)估時(shí)點(diǎn)為晚近4周內(nèi)相關(guān)藥物使用情況評(píng)分，使用抗過敏藥、支氣管擴(kuò)張劑(茶堿、口服β2激動(dòng)劑、吸入β2激動(dòng)劑、吸入抗膽堿能劑)1分；吸入、鼻噴糖皮質(zhì)激素各2分；口服激素3分。

1.4.3 SMS TSS+ TMS。

1.4.4 VAS[10]患兒或其家長自我感受評(píng)估時(shí)點(diǎn)為晚近1個(gè)月疾病的嚴(yán)重程度，將嚴(yán)重度量化為0～10分，無癥狀0分，癥狀最重10分。

1.4.5 病情改善自我評(píng)價(jià) 患兒或其家長自我感受評(píng)估時(shí)點(diǎn)為晚近1個(gè)月哮喘改善情況和(或)鼻炎改善情況，分別以明顯改善、稍微改善、無變化、惡化作為自我判斷標(biāo)準(zhǔn)，明顯改善率=明顯改善例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Epidata軟件錄入數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)性分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)性分布的采用中位數(shù)M(P25～P75)表示。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(百分比率)來表示。計(jì)量資料符合正態(tài)性分布并且方差齊性的兩組資料采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)分析；不符合正態(tài)性分布或方差不齊的采用非參數(shù)檢驗(yàn)的Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用SPSS 24.0的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2006年4月至2011年6月在我院哮喘?？崎T診診斷為塵螨過敏性哮喘伴變應(yīng)性鼻炎患兒、且接受標(biāo)準(zhǔn)化SCIT治療≥30個(gè)月，T1時(shí)點(diǎn)56例，男41例，女15例，平均年齡7.1(5～12)歲。均回顧性收集到了T0時(shí)點(diǎn)病情評(píng)估指標(biāo)ASS、RSS、TSS和VAS，并計(jì)算TSS和SMS。隨訪至T2時(shí)點(diǎn)有51例(男38例)、T3時(shí)點(diǎn)有45例(男33例)采集到了本文全部病情評(píng)估指標(biāo)。

2.2 SCIT治療前后療效比較 表1顯示，除ASS中的T3vsT2、RSS中的T2vsT1、TMS中的T3vsT2和T2vsT1差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，余前后相臨時(shí)點(diǎn)不同病情評(píng)估指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，特別是反映病情評(píng)估的2個(gè)組合指標(biāo)(TSS和SMS)前后相臨時(shí)點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T1時(shí)點(diǎn)不同病情評(píng)估指標(biāo)均較T0時(shí)點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

病情改善自我評(píng)價(jià)量表中，變應(yīng)性鼻炎與哮喘患兒T1時(shí)點(diǎn)[18.5%(10/54)vs75.0%(42/56),χ2=35.2,P=0.01]、T2時(shí)點(diǎn)[31.2%(15/48)vs84.0%(42/50),χ2=28.0，P=0.01]、 T3時(shí)點(diǎn)[39.5%(17/43)vs80.0%(36/45),χ2=15.0,P=0.01]比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病情改善自我評(píng)價(jià)量表病情評(píng)估變應(yīng)性鼻炎明顯差于哮喘。

表1 患兒各隨訪指標(biāo)治療前后比較

注 ASS：哮喘癥狀評(píng)分；RSS：鼻炎癥狀評(píng)分；TSS：鼻炎與哮喘癥狀總評(píng)分；TMS：藥物評(píng)分；SMS：癥狀藥物總評(píng)分；VAS：視覺模擬量表

2.3 男女患兒SCIT治療比較 T0時(shí)點(diǎn)男性患兒年齡6.3(5.4～8.8)歲，女性患兒年齡5.9(5.5～7.4)歲，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.73，P=0.46)。表2顯示男女患兒各時(shí)間點(diǎn)組間比較結(jié)果，不同性別T0、T1和T2時(shí)點(diǎn)，ASS、RSS、TSS、TMS、SMS和VAS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。T3時(shí)點(diǎn)女性患兒的RSS、TSS、SMS明顯低于男性患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。需要說明的是，2個(gè)組合指標(biāo)(TSS、SMS)女性患兒均低于男性患兒。

表2 男女患兒各項(xiàng)指標(biāo)在T0、T1、T2、T3時(shí)點(diǎn)的比較

注 ASS：哮喘癥狀評(píng)分；RSS：鼻炎癥狀評(píng)分；TSS：鼻炎與哮喘癥狀總評(píng)分；TMS：藥物評(píng)分；SMS：癥狀藥物總評(píng)分；VAS：視覺模擬量表

2.4 男女患兒不同時(shí)點(diǎn)病情自我評(píng)估改善量表比較 表3顯示，各時(shí)間點(diǎn)男女性別比較，變應(yīng)性鼻炎和哮喘的明顯好轉(zhuǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 不同性別哮喘和變應(yīng)性鼻炎患兒病情改善自我評(píng)價(jià)明顯改善的比較[n(%)]

注 采用Fisher精確概率檢驗(yàn)

2.5 哮喘和變應(yīng)性鼻炎患兒不同時(shí)點(diǎn)病情自我評(píng)估改善比較 哮喘和變應(yīng)性鼻炎病情自我改善明顯好轉(zhuǎn)率T1時(shí)點(diǎn)[18.5%(10/54)vs75.0%(42/56)]，T2時(shí)點(diǎn)[31.2%(15/48)vs84.0%(42/50)]，T3時(shí)點(diǎn)[39.5%(17/43)vs80.0%(36/45)]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=35.2、28.0和15.0)，P均<0.01。

3 討論

國外對(duì)兒童哮喘及變應(yīng)性鼻炎的研究長期SCIT療效的研究不多，最長的是隨訪長達(dá)10年的草花粉的脫敏療效研究，國內(nèi)尚未見關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)化SCIT治療兒童哮喘的長達(dá)5年以上的長期療效觀察性研究。本文對(duì)完成標(biāo)準(zhǔn)化SCIT治療的哮喘伴有過敏性鼻炎的患兒進(jìn)行長達(dá)9年的跟蹤，分析其停止治療后的6年內(nèi)是否仍存在遠(yuǎn)期的臨床療效。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在脫敏結(jié)束時(shí)其臨床各評(píng)估指標(biāo)與治療前相比均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，標(biāo)準(zhǔn)化SCIT治療對(duì)哮喘伴變應(yīng)性鼻炎患兒有明顯的近期療效。停止脫敏治療后的6年內(nèi)，患兒的癥狀用藥情況繼續(xù)改善，除了TMS維持治療結(jié)束時(shí)水平外，余各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)與脫敏結(jié)束時(shí)有進(jìn)一步改善，尤其是TSS和SMS在隨訪的各時(shí)點(diǎn)較前一時(shí)點(diǎn)有明顯改善，說明在脫敏結(jié)束后6年仍能維持良好的臨床療效。TMS在一直維持治療結(jié)束時(shí)的水平，考慮這些患兒在治療結(jié)束時(shí)其用藥已經(jīng)降至很少，所以標(biāo)準(zhǔn)化SCIT治療停止后的6年內(nèi)沒有進(jìn)一步減少用藥的余地。

國內(nèi)朱亞菊[1]等對(duì)55例完成2.5～3.0年脫敏治療的哮喘伴鼻炎患兒進(jìn)行3個(gè)月至1.5年的自身對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原治療哮喘存在良好的近期和遠(yuǎn)期療效。國外Jacobsen等[2]對(duì)147例16～25歲草花粉過敏的過敏性鼻結(jié)膜炎患者進(jìn)行長達(dá)10年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)在3年SIT治療停止后，其臨床療效仍能維持7年。但此研究是針對(duì)花粉過敏的過敏性鼻結(jié)膜炎的青少年人群，與本研究的研究對(duì)象年齡、過敏源和疾病種類上有所不同。

目前臨床上關(guān)于性別對(duì)脫敏治療療效影響的研究很少，尤其是性別對(duì)脫敏治療長期療效影響的研究尚未報(bào)道。國內(nèi)劉永平[3]等對(duì)54例4～62歲的變應(yīng)性鼻炎患者進(jìn)行舌下含服粉塵螨變應(yīng)原滴劑(SLIT)治療，比較52周治療前后的臨床療效和血清sIgG4、sIgE，男性組與女性組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李獻(xiàn)清[4]等回顧性分析219例5～75歲AR患者接受SCIT治療前及結(jié)束后3年VAS評(píng)分，發(fā)現(xiàn)女性SIT的長期療效優(yōu)于男性。

本文對(duì)5～12歲哮喘伴變應(yīng)性鼻炎患兒進(jìn)行3年左右標(biāo)準(zhǔn)化SCIT治療，停止SCIT后6年，在隨訪至6年時(shí)點(diǎn)，女孩組RSS、TSS和SMS明顯優(yōu)于男孩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國外系統(tǒng)評(píng)價(jià)[5]顯示，在6～11歲年齡的男孩中血清總IgE水平明顯高于女孩。亞洲的一份流行病學(xué)調(diào)查[6]發(fā)現(xiàn)，過敏性疾病在男孩中更為常見，尤其是哮喘、鼻炎和過敏反應(yīng)。男孩平時(shí)精力比較旺盛，戶外運(yùn)動(dòng)比較多，過敏源暴露時(shí)間相對(duì)比女孩多，也是過敏性疾病的發(fā)生率男孩高于女孩的重要原因之一。本文未在男女生生活和學(xué)習(xí)方式方面做因素調(diào)查，在隨訪的第6年時(shí)點(diǎn)女性組RSS、TSS和SMS明顯優(yōu)于男性組，推測(cè)與男生生活方式更活潑等多方面因素有關(guān)。

本文發(fā)現(xiàn)，在隨訪的各個(gè)時(shí)點(diǎn)患兒及家長對(duì)病情改善的自我評(píng)價(jià)哮喘明顯優(yōu)于變應(yīng)性鼻炎，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然變應(yīng)性鼻炎與哮喘屬于同一氣道的疾病，在發(fā)病機(jī)制和病理學(xué)方面很相似[7]，但是在臨床的診療中通常將2個(gè)疾病分為五官科醫(yī)生和呼吸科醫(yī)生分別診療，本文入組患兒均是哮喘?？崎T診患兒，可能家長本身對(duì)鼻炎的重視程度沒有對(duì)哮喘高，導(dǎo)致了哮喘的病情改善自我評(píng)估要優(yōu)于變應(yīng)性鼻炎。提示呼吸專科醫(yī)生在診療時(shí)對(duì)變應(yīng)性鼻炎患兒及家長的宣教尤為必要。

參考文獻(xiàn)

[1] 朱亞菊, 董曉艷, 房定珠, 等. 標(biāo)準(zhǔn)化塵螨變應(yīng)原治療支氣管哮喘及變應(yīng)性鼻炎患兒隨訪分析. 實(shí)用兒科臨床雜志, 2011, 26(9): 674-676

[2] Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy, 2007, 62(8): 943-948

[3] 劉永平, 曾麗萍, 陶愛林, 等. 舌下含服粉塵螨變應(yīng)原滴劑對(duì)變應(yīng)性鼻炎患者血清中sIgE、sIgG4的影響及臨床療效觀察. 廣東醫(yī)學(xué), 2017, 38(11): 1737-1739

[4] 李獻(xiàn)清, 邱前輝, 韓虹, 等. 影響變應(yīng)性鼻炎特異性免疫治療長期療效的相關(guān)因素分析. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2015(03): 215-218

[5] Pinart M, Keller T, Reich A, et al. Sex-Related Allergic Rhinitis Prevalence Switch from Childhood to Adulthood: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int Arch Allergy Immunol, 2017, 172(4): 224-235

[6] Yao T C, Ou L S, Yeh K W, et al. Associations of age, gender, and BMI with prevalence of allergic diseases in children: PATCH study. J Asthma, 2011, 48(5): 503-510

[7] Pawankar R, Bunnag C, Khaltaev N, et al. Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma in Asia Pacific and the ARIA Update 2008. World Allergy Organ J, 2012, 5(Suppl 3): S212-S217