江開平 朱曉丹 董文斌 雷小平

新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)是新生兒最常見的疾病之一，也是導致新生兒呼吸衰竭和死亡的主要疾病之一，并可能增加支氣管肺發(fā)育不良風險。足月選擇性剖宮產(chǎn)兒RDS發(fā)生率明顯高于陰道分娩或緊急剖宮產(chǎn)者[1-2]，歐洲有關(guān)指南推薦孕39周前剖宮產(chǎn)產(chǎn)前可以考慮使用GC以降低新生兒入住NICU風險[3],而我國最新共識建議根據(jù)臨床情況孕35～36+6周擇期剖宮產(chǎn)可以使用[4]，因此，對于足月?lián)衿谄蕦m產(chǎn)產(chǎn)前是否使用GC的意見尚不統(tǒng)一。2009年Sotiriadis等[5]發(fā)表了關(guān)于產(chǎn)前使用GC降低足月?lián)衿谄蕦m產(chǎn)兒RDS有效性和安全性的系統(tǒng)綜述，至今已近10年，故本文系統(tǒng)檢索相關(guān)文獻并通過Meta分析來總結(jié)現(xiàn)有證據(jù)。

1 方法

1.1 文獻納入標準 ①研究類型：RCT；②研究對象：足月(孕周≥37周)妊娠擇期剖宮產(chǎn)的孕婦；③干預措施：試驗組產(chǎn)前給予GC治療，對照組給予安慰劑或為空白對照；④主要結(jié)局指標：新生兒RDS發(fā)生率和新生兒病死率，次要指標：新生兒暫時性呼吸增快(TTN)發(fā)生率、新生兒呼吸困難發(fā)生率、因呼吸困難入住NICU率、新生兒敗血癥發(fā)生率和產(chǎn)婦感染率；⑤發(fā)表語種不限；⑦相同研究重復發(fā)表取樣本量最大或觀察指標最多的文獻，不同觀察時間取觀察時間最長的文獻。

1.2 文獻排除標準 信息不全或未正式發(fā)表的RCT，與作者聯(lián)系后仍無法獲取原始數(shù)據(jù)或不能提取本研究設定的主要結(jié)局指標之一的文獻。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane圖書館和ClinicalTrials.gov，中文數(shù)據(jù)庫中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)，檢索時間均從建庫至2018年4月19日，同時追溯納入文獻的參考文獻。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行檢索。英文檢索詞包括adrenal cortex hormones、 corticosteroids、glucocorticoids、steroids、dexamethasone、betamethasone、beclomethasone、cesarean section、caesarean section、term birth、term、randomized controlled trial、trial、 placebo等；中文檢索詞包括激素、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、剖宮產(chǎn)、足月等。英文數(shù)據(jù)庫以Embase檢索式為例：('betamethasone'/exp OR betamethasone:ti,ab OR betadexamethasone:ti,ab OR 'dexamethasone'/exp OR dexamethasone:ti,ab OR dexasone:ti,ab OR 'beclometasone'/exp OR beclomethasone:ti,ab OR beclometasone:ti,ab OR 'corticosteroid'/exp OR 'adrenal cortex hormones':ti,ab OR corticosteroid:ti,ab OR corticosteroids:ti,ab OR corticoid:ti,ab OR corticoids:ti,ab OR 'glucocorticoid'/exp OR glucocorticoid:ti,ab OR glucocorticoids:ti,ab OR 'steroid'/exp OR steroid:ti,ab OR steroids:ti,ab) AND ('cesarean section'/exp OR 'cesarean section':ti,ab OR 'cesarean sections':ti,ab OR 'caesarean section':ti,ab OR 'caesarean sections':ti,ab OR cesarean:ti,ab OR caesarean:ti,ab) AND ('term birth'/exp OR 'term birth':ti,ab OR 'birth, term':ti,ab OR 'term births':ti,ab OR term:ti,ab OR 37:ti,ab OR 38:ti,ab OR 39:ti,ab) AND 'human'/exp AND ('randomized controlled trial'/exp OR 'randomized controlled trial':ti,ab OR 'controlled clinical trial'/exp OR 'controlled clinical trial':ti,ab OR 'clinical trial'/exp OR 'clinical trial':ti,ab OR 'clinical trial (topic)'/exp OR randomized:ti,ab OR placebo:ti,ab OR randomly:ti,ab OR trial:ti,ab OR 'double-blind':ti,ab)；中文數(shù)據(jù)庫以CBM檢索式為例：#1((("激素"[全字段:智能]) OR "地塞米松"[全字段:智能]) OR "倍他米松"[全字段:智能]) OR "倍氯米松"[全字段:智能]； #2 ("剖宮產(chǎn)"[全字段:智能]) OR "剖腹產(chǎn)"[全字段:智能] ；#3 (((("足月"[全字段:智能]) OR "晚期"[全字段:智能]) OR "37"[全字段:智能]) OR "38"[全字段:智能]) OR "39"[全字段:智能] ；#4 (#1 AND #2 AND #3) AND 隨機對照試驗[文獻類型] AND 人類[特征詞] AND 妊娠[特征詞]

1.4 文獻篩選及資料提取 由江開平和朱曉丹獨立篩選文獻，并用相同的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，核對后如存在異議，通過討論解決或由第三名研究者(董文斌)決定。提取資料：①文獻作者、出版年份、國家；②研究方法和RCT偏倚風險評價的關(guān)鍵要素；③研究對象的納入和排除標準、樣本量、分組、基線資料和剖宮產(chǎn)指征等； ④干預措施，包括藥物名稱，給藥時間、途徑、劑量、劑型和療程等；⑤結(jié)局指標。

1.5 文獻偏倚風險評價 由江開平和朱曉丹按照Cochrane手冊推薦的RCT的偏倚風險評估工具[6]評價。意見不統(tǒng)一時經(jīng)討論解決或由董文斌決定。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.3軟件進行Meta分析，對無法合并的指標進行描述性分析。二分類變量以OR為效應指標，連續(xù)性變量以MD為效應指標，各效應量均以95%CI表示,并給出其點估計值。文獻異質(zhì)性的判斷采用χ2檢驗(檢驗水準α=0.1)。P>0.10、I2≤50%時，采用固定效應模型合并。P≤0.10、I2>50%時，分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應模型合并；如存在明顯的臨床異質(zhì)性，進行亞組分析或敏感性分析，或僅做描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索情況 文獻篩選流程見圖1，初步檢索到文獻690篇，最終4篇RCT[7-10]共3 893例單胎新生兒納入本文分析。4篇RCT文獻均為英文文獻，均對基線情況進行了比較，3篇RCT[7-9]組內(nèi)基線差異無統(tǒng)計學意義，文獻[10]僅描述了試驗組與對照組基線情況相似。納入文獻的基本特征見表1。

2.2 偏倚風險評價 ①隨機序列的產(chǎn)生：3個RCT[8-10]采用隨機數(shù)字表(低風險)，1個RCT[7]采用簡單隨機分組(沒說明具體方法，高風險)；②分配隱藏：3個RCT[8-10]采用密閉不透明信封(低風險)，1個RCT[7]未提及(高風險)；③實施偏倚：文獻[7，8]未對參與者和實施者盲法進行具體描述、文獻[9，10]參與者和實施者均非盲(高風險)；④測量偏倚：1個RCT[7]中對評估者實施了盲法(低風險)，余3個RCT[8-10]未提及(高風險)；⑤失訪偏倚：1個RCT[7]無數(shù)據(jù)缺失(低風險)，文獻[9，10]統(tǒng)計分析采用了意向性治療分析法(低風險)，文獻[8]雖然缺失數(shù)據(jù)的數(shù)目相對較小、在兩組中相當，且組間缺失原因類似，基于文獻[8]沒有行樣本量計算的考慮，仍為高風險；⑥發(fā)表偏倚：4篇RCT沒有在試驗前注冊，選擇性發(fā)表不確定；⑦其他偏倚：2個RCT[9-10]無明顯其他偏倚來源，1個RCT[7]納入對象為孕周≥37周的孕婦但無出生胎齡≥40周新生兒報道，另1個RCT[8]為妊娠36周時招募但只對38周的孕婦進行了試驗?？傮w文獻質(zhì)量為中等。

圖1 文獻篩選流程圖

注 ①NRDS發(fā)生率；②新生兒病死率；③新生兒暫時性呼吸增快發(fā)生率；④新生兒呼吸困難發(fā)生率；⑤因呼吸困難入住NICU率；⑥新生兒敗血癥發(fā)生率；⑦產(chǎn)婦感染率

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 新生兒RDS發(fā)生率 圖2顯示，4篇RCT[7-10]描述了新生兒RDS發(fā)生情況，試驗組和對照組新生兒RDS發(fā)生率分別為0.77%(15/1 947)和1.7%(33/1 946)，異質(zhì)性檢驗I2=0%、P=0.45，以固定效應模型合并，兩組差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.45，95%CI：0.24～0.83，P=0.01)。

2.3.2 新生兒病死率 圖3所示，2篇RCT[8-9]報道了新生兒病死率，試驗組和對照組新生兒病死率分別為0.15%(2/1 252)和0.24%(3/1 1247)，異質(zhì)性檢驗I2=0%、P=0.71，采用固定效應模型合并，試驗組新生兒病死率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.66，95%CI：0.11～3.97，P=0.65)。

圖2 兩組新生兒RDS發(fā)生率的比較

圖3 兩組新生兒病死率的比較

2.3.3 次要結(jié)局指標 文獻[7-10]描述了TTN發(fā)生情況和新生兒因呼吸困難入住NICU情況，以固定效應模型合并，兩組差異均有統(tǒng)計學意義(OR=0.41，95%CI：0.29～0.59；OR=0.42，95%CI：0.29～0.63)。文獻[7,10]描述了新生兒呼吸困難發(fā)生情況，以固定效應模型合并，兩組差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.34，95%CI：0.22～0.53)。文獻[9]描述了新生敗血癥發(fā)生情況和產(chǎn)婦感染率，兩組差異均無統(tǒng)計學意義。

2篇文獻描述了治療組母親的不良反應。文獻[9]報告了3例注射部位壓痛(0.47%，3/636)；文獻[10]報告，注射部位壓痛、入睡困難、惡心各1例(0.21%，1/467)，面部潮紅5例(1.07%，5/467)。

3 討論

2007年前后WHO對9個亞洲國家的剖宮產(chǎn)情況進行統(tǒng)計，總體剖宮產(chǎn)率為27.3%，我國高達46.2%，位居第一[11]。2014年侯磊等[12]對國內(nèi)14個省份39家醫(yī)院(包括20家三級醫(yī)院及19家二級醫(yī)院)調(diào)查顯示剖宮產(chǎn)率為54.5%，個別醫(yī)院高達81.6%[12]。社會因素已成為我國剖宮產(chǎn)的首位原因[12-13]，可見我國剖宮產(chǎn)中有相當大的比例為擇期剖宮產(chǎn)[14]，而擇期剖宮產(chǎn)產(chǎn)前使用GC能否改善母兒預后尚無統(tǒng)一定論。本文共納入4篇英文RCT，文獻整體質(zhì)量中等。

本文Meta分析結(jié)果表明：足月單胎選擇性剖宮產(chǎn)產(chǎn)前使用GC治療組與未使用GC組比較能有效降低新生兒RDS、TTN、新生兒呼吸困難及因呼吸困難入住NICU發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學意義，且不增加新生兒死亡、新生兒敗血癥及產(chǎn)婦感染風險。與早產(chǎn)產(chǎn)前使用激素的有關(guān)系統(tǒng)綜述的結(jié)論基本一致[15]，Saccone等[16]納入了3個RCT共2 498例新生兒的Meta分析也表明，產(chǎn)前給予GC治療明顯降低≥37周選擇性剖宮產(chǎn)兒RDS(OR=0.40，95%CI：0.27～0.59)風險。

值得一提的是，除非有明確的醫(yī)學指征，否則擇期剖宮產(chǎn)不應在39周前進行[3,17]。納入研究報道的僅發(fā)生于GC組母親的不良反應發(fā)生率很低，兩組間新生兒病死率、敗血癥發(fā)生率無明顯差異，可見其安全性良好。理論上GC對足月兒的不良反應較早產(chǎn)兒低，有早產(chǎn)風險的孕婦產(chǎn)前使用1個療程的GC治療以降低新生兒RDS發(fā)生率已成為各國共識[3-4,18]，結(jié)合本研究結(jié)果，足月妊娠孕婦產(chǎn)前可以考慮使用1個療程的GC以降低新生兒RDS風險。

本Meta的局限性：①納入RCT數(shù)量較少，研究質(zhì)量總體中等；②納入各研究間孕齡不一致，給藥方案不統(tǒng)一；③納入研究對母兒不良反應觀察指標較少，隨訪時間短；④剖宮產(chǎn)的最佳時機及孕周上限未予以明確。

綜上所述，基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，足月單胎選擇性剖宮產(chǎn)產(chǎn)前可以使用1個療程的GC以降低新生兒RDS風險，受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論仍需更多高質(zhì)量研究予以明確，將來的研究應注重于觀察產(chǎn)前GC治療對母兒的潛在風險及探討剖宮產(chǎn)的最佳孕周。

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