傅麟勇 郭圣榮

上海交通大學(xué) （上海 200240）

右佐匹克隆的化學(xué)名稱為（+）6-（5-氯-2-吡啶基）-7-［（4-甲基哌嗪-1-基）羥氧基］-5,6-二氫吡咯并［3,4-b］吡嗪-5-酮，分子式為 C17H17ClN6O3，是由美國(guó)Sepracor公司開(kāi)發(fā)的快速短效非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜安眠藥。

佐匹克隆含有一個(gè)手性碳，有一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，即右佐匹克隆和左旋佐匹克隆。隨著臨床應(yīng)用和研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)右佐匹克隆與受體作用的親和力是左旋佐匹克隆的50倍[1]；右佐匹克隆的半數(shù)致死量（LD50）為1 500 mg/kg，左旋體的 LD50為 300 mg/kg，而消旋體的LD50為850 mg/kg[2]；佐匹克隆以外消旋體服用時(shí)產(chǎn)生的副作用（如口苦、次晨乏力、思睡、頭痛等）主要是由左旋佐匹克隆引起的[3]?？梢?jiàn)，右佐匹克隆具有療效強(qiáng)、毒性低等優(yōu)勢(shì)。右佐匹克隆片于2005年在美國(guó)上市，用于短期及慢性失眠的治療，當(dāng)時(shí)已完成的臨床試驗(yàn)涉及2000多人。

失眠在我國(guó)是一個(gè)很普遍的問(wèn)題。中國(guó)睡眠研究會(huì)公布的睡眠調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)成年人失眠發(fā)生率為38.2%[4]。睡眠障礙問(wèn)題己成為影響現(xiàn)代人身心健康的一大隱患。失眠處理不當(dāng)，既是一個(gè)醫(yī)療問(wèn)題，又是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題。右佐匹克隆成本低、療效確切、安全性高（無(wú)成癮性和依賴性），在成本、利潤(rùn)空間上有極強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，同時(shí)還具有巨大的市場(chǎng)潛力。

本研究根據(jù)右佐匹克隆和左佐匹克隆的D-蘋果酸鹽在溶劑中溶解度的差異以及在飽和溶液中溶解度競(jìng)爭(zhēng)的原理，通過(guò)添加右佐匹克隆或其D-蘋果酸鹽，打破外消旋佐匹克隆D-蘋果酸鹽在溶液中的溶解平衡，使右佐匹克隆D-蘋果酸鹽優(yōu)先析出，以達(dá)到拆分的目的。該拆分方法簡(jiǎn)便易行，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 儀器及試劑

1.1 儀器

RW20攪拌器，德國(guó)IKA公司；SENCO W501恒溫水浴鍋，上海申生科技有限公司；Agilent 1200高效液相色譜儀，安捷倫科技（上海）有限公司

1.2 試劑

佐匹克隆，藥用級(jí)，吉林制藥股份有限公司；右佐匹克隆D-蘋果酸鹽，藥用級(jí)，上海中西制藥有限公司；D-蘋果酸，食用級(jí)，常茂生物化學(xué)工程股份有限公司；氯化鈉，藥用級(jí)，江蘇省勤奮藥業(yè)有限公司；丙酮、甲醇、碳酸鉀、乙酸乙酯，分析純，嘉善巨楓化工廠。

2 方法與結(jié)果

2.1 光學(xué)純度（ee）檢測(cè)方法

樣品光學(xué)純度按照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄VD）測(cè)定。采用CHIRALCEL OD-R手性色譜柱，以0.05 mol/L的乙腈-硫酸銨溶液（體積比為20∶80）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為304 nm。取供試品，加流動(dòng)相制成質(zhì)量濃度為200 mg/L的溶液，過(guò)濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；取消旋佐匹克隆，加流動(dòng)相稀釋成質(zhì)量濃度為50 mg/L的溶液，過(guò)濾，取續(xù)濾液作為對(duì)照溶液。精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按供試品溶液色譜圖中左旋佐匹克隆的峰面積與對(duì)照溶液主峰面積的比值計(jì)算光學(xué)純度。

2.2 制備右佐匹克隆的原工藝

2.2.1 右佐匹克隆D-蘋果酸粗鹽的制備

右佐匹克隆D-蘋果酸粗鹽的制備過(guò)程如圖1所示。

圖1 右佐匹克隆D－蘋果酸粗鹽的制備

在500 mL的三口瓶中加入125 mL丙酮、75 mL甲醇，開(kāi)啟攪拌；加入 D-蘋果酸 3.4 g（25.4 mmol）、佐匹克隆 9.72 g（25 mmol）；水浴加熱至回流，回流0.5 h后移除加熱，自然冷卻至室溫，關(guān)閉攪拌，在6℃下靜置過(guò)夜；過(guò)濾，濾餅用少量丙酮洗滌后抽干，得到白色固體粗鹽。

2.2.2 右佐匹克隆D-蘋果酸鹽的制備

對(duì)右佐匹克隆D-蘋果酸粗鹽進(jìn)行重結(jié)晶，得右佐匹克隆D-蘋果酸鹽。在500 mL的三口瓶中加入7 mL丙酮、50 mL甲醇，開(kāi)啟攪拌，加入上步所得粗鹽；水浴加熱至回流，回流0.5 h后移除加熱，自然冷卻至室溫，關(guān)閉攪拌，在6℃下靜置過(guò)夜；過(guò)濾，濾餅用少量丙酮洗滌后減壓干燥，得白色結(jié)晶5.0 g，收率為38.2%。

2.2.3 右佐匹克隆的制備

右佐匹克隆的制備反應(yīng)式如圖2所示。

圖2 右佐匹克隆的制備

在500 mL反應(yīng)瓶中加入20 mL水、80 mL乙酸乙酯，開(kāi)啟攪拌；加入右佐匹克隆D-蘋果酸鹽5.0 g（9.6 mmol），緩慢添加無(wú)水碳酸鉀 1.38 g（10 mmol）；加熱至回流，回流0.5 h，將反應(yīng)液趁熱倒入分液漏斗中，棄去水相；加入加熱至70～80℃的飽和氯化鈉水溶液20 mL，洗滌有機(jī)相后棄去水相，重復(fù)該操作1次；將乙酸乙酯溶液趁熱倒回反應(yīng)瓶中，加熱濃縮掉約40 mL乙酸乙酯，自然冷卻至室溫，關(guān)閉攪拌，6℃下靜置過(guò)夜；過(guò)濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌后減壓干燥，得白色結(jié)晶3.2 g，收率為86.0%。整個(gè)工序的總收率為32.9%。

2.3 經(jīng)優(yōu)化的右佐匹克隆制備工藝

經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的生產(chǎn)實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)原生產(chǎn)工藝存在步驟繁瑣、成品收率低等問(wèn)題。通過(guò)小試試驗(yàn)，驗(yàn)證了拆分步驟所耗用的溶劑量、配比以及加入右佐匹克隆D-蘋果酸鹽的量，開(kāi)發(fā)了新的拆分工藝。

2.3.1 右佐匹克隆D-蘋果酸鹽的制備

右佐匹克隆D-蘋果酸鹽的制備反應(yīng)式如圖3所示。在500 mL的三口瓶中加入160 mL丙酮、95 mL甲醇，開(kāi)啟攪拌，加入D-蘋果酸3.4 g（25.4 mmol）、佐匹克隆 9.72 g（25 mmol）、右佐匹克隆 D-蘋果酸鹽0.83 g（2.1 mmol）；水浴加熱至回流，回流0.5 h后移除加熱，自然冷卻至室溫，關(guān)閉攪拌，于6℃下靜置過(guò)夜；過(guò)濾，濾餅用少量丙酮洗滌后減壓干燥，得白色結(jié)晶6.3 g?？鄢读现械挠易羝タ寺-蘋果酸鹽0.83 g，收率為41.8%。

圖3 右佐匹克隆D－蘋果酸鹽的制備

2.3.2 右佐匹克隆的制備

反應(yīng)式見(jiàn)圖2。在500 mL反應(yīng)瓶中加入20 mL水、80 mL乙酸乙酯，開(kāi)啟攪拌，加入右佐匹克隆D-蘋果酸鹽5.2 g（10 mmol），緩慢添加無(wú)水碳酸鉀1.45 g（10.5 mmol）；加熱至回流，回流 0.5 h，將反應(yīng)液趁熱倒入分液漏斗中，棄去水相；加入加熱至70～80℃的飽和氯化鈉水溶液20 mL，洗滌有機(jī)相后棄去水相，重復(fù)該操作1次；將乙酸乙酯溶液趁熱倒回反應(yīng)瓶中，加熱濃縮掉約40 mL乙酸乙酯，自然冷卻至室溫，關(guān)閉攪拌，于6℃下靜置過(guò)夜；過(guò)濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌后減壓干燥，得白色結(jié)晶3.3 g，收率為85.4%。整個(gè)工序的總收率為35.7%。

2.4 結(jié)果測(cè)定

將得到的右佐匹克隆按手性檢測(cè)方法進(jìn)行高效液相色譜分析，通過(guò)面積歸一化法計(jì)算含量，檢測(cè)結(jié)果如表1所示。

表1 新老工藝參數(shù)對(duì)比表

由表1可知，優(yōu)化后的工藝拆分得到的右佐匹克隆純度和原工藝相似，且產(chǎn)品純度高（光學(xué)純度大于99.9%）。

2.5 工藝對(duì)比

優(yōu)化前后工藝參數(shù)對(duì)比情況如表2所示。優(yōu)化后的工藝周期縮短、溶劑用量減少，且收率增加。

3 結(jié)果與討論

從研究結(jié)果可以看出：在拆分過(guò)程中，隨著溶液冷卻，右佐匹克隆D-蘋果酸鹽由于溶解度較低且濃度較高，優(yōu)先析出，析出后形成晶種更有利于后續(xù)右佐匹克隆D-蘋果酸鹽的析出；而隨著右佐匹克隆D-蘋果酸鹽逐漸析出，左佐匹克隆D-蘋果酸鹽的溶解度逐漸增大，通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)初期加入的右佐匹克隆D-蘋果酸的量和溶劑的量，可以有效地控制拆分的效果。

表2 新老工藝參數(shù)對(duì)比情況

該優(yōu)化方法適用于工業(yè)化生產(chǎn)，可以簡(jiǎn)化工藝流程，避免多次結(jié)晶，且該方法以可重復(fù)使用的成品作為“催化劑”，可加快左佐匹克隆D-蘋果酸鹽的析出。

4 結(jié)論

相較于原工藝，經(jīng)過(guò)優(yōu)化的右佐匹克隆制備工藝收率提高了約3%，生產(chǎn)時(shí)間由4 d縮短到3 d，溶劑用量也減少了20%，而拆分效率并沒(méi)有受到影響。在生產(chǎn)過(guò)程中，新工藝可以有效地降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率。

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