陳亞萍

(江陰職業(yè)技術(shù)學(xué)院化紡系，江蘇 江陰 214400)

西他沙星化學(xué)名為7 - [(7S)- 7 -氨基- 5 -氮雜螺環(huán)[2.4]G - 5 -基]-8-(1R 1 [6氟化氯，2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，是一廣譜喹諾酮類抗菌藥，普遍應(yīng)用于治療嚴(yán)重難治性感染性疾病[1]。與左氧氟沙星比較而言，前者具有很強(qiáng)的抗菌活性，不良反應(yīng)少，其功能主要體現(xiàn)在，與其他喹諾酮類藥物的缺乏是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，在世界醫(yī)藥行業(yè)，被稱為“超級”環(huán)丙沙星[2]。

西他沙星合成由原料鄰苯二甲酸酐開始，經(jīng)過多步反應(yīng)得到[3]，其中N -( 2 -溴乙基) - 鄰苯二甲酰亞胺是重要的中間體[4]，它的合成收率和質(zhì)量直接影響到西他沙星的合成。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)材料及儀器

實(shí)驗(yàn)材料：N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺為自制，苯、濃硫酸、對溴甲苯、氫溴酸、溴代苯均為分析純試劑；氨水、二氯甲烷、THF為化學(xué)純試劑。

實(shí)驗(yàn)儀器：DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，PHS-3C型精密酸度計(jì)，101-1AB型電熱鼓風(fēng)干燥箱，UV-7504型分光光度計(jì)，北分瑞利紅外光譜儀WQF-520，液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司)API3200。

1.2 N-(2溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺合成[3]

在三口燒瓶中加入N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺6 g加和27 mLHBr，攪拌混合，水浴控制溫度50 ℃，然后慢慢滴加10 ml的濃硫酸，反應(yīng)溫度在72 ℃左右，反應(yīng)液由開始的淡黃色到均勻溶液澄清最后變?yōu)橛械S色沉淀物產(chǎn)生的混濁液，結(jié)束反應(yīng)放到冰箱中，過夜。用30 mL的去離子水洗滌，20 mL的10%氨水分兩次慢慢的中和一下至pH值為7，真空抽濾，并用50 mL 10%氨水洗一次，50 mL去離子水洗兩次，干燥，過夜，得到針狀白色的晶體，熔點(diǎn)81～83 ℃。

1.3 N-(2溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺檢測

1.3.1 紅外圖譜分析

取干燥純化產(chǎn)品試樣約1mg于干凈的瑪瑙研缽中，在紅外燈下研磨成細(xì)粉，再加入約150 mg干燥的KBr一起研磨至兩者完全混合均勻，顆粒粒度約為2μ以下。取適量的混合樣品于干凈的壓片模具中，堆積均勻，壓片約30s，制成透明試樣薄片。將試樣薄片放入紅外光譜儀的樣品室中，先測空白背景，再將樣品置于光路中，測量樣品紅外光譜圖。

1.3.2 質(zhì)譜分析

溶液配制：將待分析的樣品用乙腈溶解。打開儀器，啟動質(zhì)譜操作軟件，設(shè)定儀器及實(shí)驗(yàn)條件。

確定母離子，掃描模式：四極桿，電離方式：電噴霧電離，質(zhì)荷比掃描范圍：340～370，極性：positive，時間：2s，進(jìn)樣：直接進(jìn)樣，調(diào)節(jié)參數(shù)：手動調(diào)節(jié)DP，GS1等參數(shù)，觀察TIC，等信號走行平穩(wěn)后，勾選MAC，10cycles，尋找母離子。

確定子離子，掃描模式：四極桿，電離方式：電噴霧電離，質(zhì)荷比掃描范圍：50～357，極性：positive，時間：2s，進(jìn)樣：直接進(jìn)樣，觀察TIC，等信號走行平穩(wěn)后，勾選MAC，10cycles，尋找子離子，手動調(diào)節(jié)CE參數(shù)，使子離子的強(qiáng)度占圖譜中基峰強(qiáng)度的三分之一至四分之一，保存質(zhì)譜圖。

2 N-(2溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺合成結(jié)果與討論

2.1 N-(2溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺檢測結(jié)果

2.1.1 紅外圖譜分析結(jié)果

圖1 N-(2-溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺紅外圖譜

由圖1可以看出在2700～2800 cm-1處有亞甲基的伸縮振動吸收峰，在1600～1700 cm-1處有羰基伸縮振動吸收峰，在600～800 cm-1處有溴碳鍵的振動吸收峰可以判定為所合成目標(biāo)化合物。

2.1.2 質(zhì)譜分析結(jié)果

圖2 N-(2-溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺H-NMR的圖譜

在化學(xué)位移4左右的地方有兩對氫分別為與溴連接碳上的兩個氫和相鄰碳上兩個氫偶合，化學(xué)位移為7.5～7.9的四個氫為苯環(huán)上四個氫相互作用，可以判定為所合成目標(biāo)化合物。

2.2 合成影響因素討論

2.2.1 反應(yīng)時間的影響

考察反應(yīng)時間對收率的影響，以濃硫酸為脫水劑，選擇HBr與濃硫酸比為27∶10，HBr量約為27 mL，反應(yīng)物N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺為6 g，反應(yīng)溫度72℃，結(jié)果如表1。

表1 反應(yīng)時間與產(chǎn)品收率的關(guān)系表

當(dāng)反應(yīng)時間為8～12 h，隨著反應(yīng)時間的延長，產(chǎn)品收率由68.6%上升為82.5%，收率也增加明顯，但當(dāng)反應(yīng)時間大于12 h后，收率僅略有增加，所以反應(yīng)時間以12h左右為宜。

2.2.2 反應(yīng)溫度的影響

為了考察反應(yīng)溫度對收率的影響，選擇HBr與濃硫酸比為27∶10，HBr量約為27 mL，反應(yīng)物N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺為6g，反應(yīng)時間為12 h，設(shè)計(jì)出如表2反應(yīng)進(jìn)行研究。

表2 反應(yīng)溫度與產(chǎn)品收率的關(guān)系表

反應(yīng)溫度為在72℃時收率較高，達(dá)82.5%，反應(yīng)溫度為60℃及65℃時，反應(yīng)收率較低，反應(yīng)溫度高于72℃時，隨著溫度的逐漸升高，收率反而降低，因此此反應(yīng)溫度不宜過高，不然帶來復(fù)雜副產(chǎn)品且?guī)戆踩珕栴}，所以反應(yīng)溫度選擇為72℃左右較為合理。

2.2.3 硫酸與氫溴酸用量比例的影響

硫酸為濃硫酸為脫水劑和催化劑，硫酸用量的多少直接影響反應(yīng)效果，將反應(yīng)溫度固定在72℃，反應(yīng)的時間確定為12 h，HBr量為27 mL，反應(yīng)物N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺為6 g，改變氫溴酸和硫酸的配比，設(shè)計(jì)出如表3反應(yīng)進(jìn)行研究。

表3 酸的用量比例與產(chǎn)品收率的關(guān)系表

由表3可以看出，當(dāng)HBr∶H2SO4(mL∶mL)配比為17∶10時收率為75.7%，與配比為27∶10收率82.6%相比，硫酸量的增加收率反而降低，產(chǎn)品的色澤也較差，主要是反應(yīng)過程中出現(xiàn)了部分碳化現(xiàn)象，當(dāng)HBr∶H2SO4(mL∶mL)配比為37∶10時,收率為73.1%，這主要是脫水劑硫酸用量不足導(dǎo)致的，所以選擇 HBr與濃硫酸的用量比為27∶10較好。

2.2.4 原料N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺用量的影響

反應(yīng)需HBr過量，當(dāng)HBr量不足時反應(yīng)不完全收率很低，HBr的量增加的太多，收率增加并不多，為了考察原料用量的影響，固定反應(yīng)時間12 h、反應(yīng)溫度72℃以及最佳HBr和濃硫酸比27∶10， HBr量為27 mL。設(shè)計(jì)出如表4反應(yīng)進(jìn)行研究。

表4 原料用量與收率的關(guān)系表

由表4中數(shù)據(jù)可以看出當(dāng)反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度以及HBr和濃硫酸比均為最佳時，當(dāng)原料用量由3 g增加6 g時HBr的過量充足，收率穩(wěn)定在較高收率82%以上，隨著原料的用量超過6 g時，由于HBr的用量不足，反應(yīng)收率下降明顯，考慮原料成本，以原料加入6 g為宜，即原料N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺與HBr的投料比為2∶9。

3 結(jié)論

根據(jù)對所合成產(chǎn)品的紅外圖譜和質(zhì)譜分析，結(jié)果證明產(chǎn)品為目標(biāo)產(chǎn)物N-(2溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺。

通過對N-(2溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺合成結(jié)果分析確定，合成的最佳條件為原料N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺與HBr的投料比為2∶9，HBr與濃硫酸的用量比為27∶10，反應(yīng)溫度72℃，反應(yīng)時間12 h，反應(yīng)收率可達(dá)82%。

參考文獻(xiàn)

[1]周偉澄,周后元.氟喹諾酮類抗菌藥物研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36(5):810-811.

[2]陳超森,曾 卓.哇諾酮類藥物的研究進(jìn)展[J].精細(xì)化工中間體,2005,35(5):1-5.

[3]金衛(wèi)東,周偉澄.西他沙星合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36(8):515-517.

[4]詹國青,周多剛,陳樂文.N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺的合成研究[J].浙江化工,2007,38(10):4-5.