韓冰　葛利本　郭洪斌

【摘要】 目的：通過(guò)輸注去白細(xì)胞的紅細(xì)胞血液配合同期放化療治療不同程度貧血的中晚期惡性腫瘤患者的臨床病例觀察，探討輸成分輸血在腫瘤同期放化療中增敏作用的可行性及其對(duì)有關(guān)阻止腫瘤復(fù)發(fā)，降低轉(zhuǎn)移和延長(zhǎng)生存期方面的臨床意義，并觀察可能出現(xiàn)的近遠(yuǎn)期毒副作用。方法：對(duì)20例中晚期惡性腫瘤患者采用同期放化療方法于治療前或治療中出現(xiàn)貧血時(shí)配合輸注去白細(xì)胞的紅細(xì)胞血液進(jìn)行臨床分析觀察。結(jié)果：該組所有患者治療后復(fù)查其臨床腫瘤完全緩解率達(dá)100%，觀察5年未發(fā)現(xiàn)因輸血所致的近遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。隨訪截止日期為2014年2月28日，中位隨訪50.5個(gè)月，隨訪率為95%。除1例喉癌患者放療至DT 46 Gy時(shí)經(jīng)CT等檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤完全消退而放棄手術(shù)繼續(xù)接受根治放療，8個(gè)月后局部腫瘤復(fù)發(fā)再拒絕治療于1年后死亡，1例高齡直腸癌患者于3年后死于心肌梗死，其余患者定期每3個(gè)月至半年復(fù)查1次至今已生存5年，經(jīng)CT、MRI、ECT等檢查均無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。結(jié)論：成分輸血配合同期放化療方法有可能提高中晚期惡性腫瘤患者的療效及生存期，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 同期放化療； 成分輸血； 去白細(xì)胞的紅細(xì)胞； 放射增敏

Clinical Observation on Sensitizing Effect of Component Transfusion in Concurrent Radiotherapy and Chemotherapy of Moderate and Advanced Malignant Tumors/HAN Bing，GE Liben，GUO Hongbin，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（03）：114-117

【Abstract】 Objective：To discuss the feasibility of the sensibilization of blood component transfusion in concurrent chemotherapy for tumor and its clinical significance in the aspects of preventing tumor recurrence，reducing cancer metastasis rate and prolonging survival time，and observe the possible intermediate and long-term toxic and side effect through clinical case observation on infusion of leukocyte-depleted erythrocyte together with concurrent chemotherapy for treating moderate and advanced malignant tumor patients with different degrees of anemia.Method：Concurrent chemotherapy was adopted for 20 patients with moderate and advanced malignant tumor，and leukocyte-depleted erythrocyte blood was infused in case of anemia before or during therapy to conduct clinical analysis and observation.Result：The clinical complete remission rate of tumor reached 100% for all the patients in the group in review after treatment， and no intermediate and long-term untoward effect due to blood transfusion was found after observation for 5 years.The deadline was February 28，2014，the median follow-up period was 50.5 months，with a follow-up rate of 95%.Except for 1 patient with laryngeal cancer，after radiotherapy to DT 46 Gy，CT and other examinations showed that the tumor completely disappeared and gave up surgery to continue to receive radical radiotherapy，8 months after local tumor recurrence and then refused treatment，died after one year，an elderly patient with rectal cancer died of myocardial infarction three years later，the remaining patients had survived for 5 years after regular reexamination every 3 months to half a year，and no recurrence or metastasis was detected by CT，MRI and ECT.Conclusion：The method of component transfusion together with concurrent chemoradiotherapy may improve the curative effect and lifetime of the patients with moderate and advanced malignant tumor， and no obvious adverse reaction is found.

【Key words】 Concurrent chemoradiotherapy； Blood component transfusion； Leukocyte-depleted erythrocyte； Radiosensitization

First-authors address：Jilin Province Peoples Hospital，Changchun 130021，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.03.031

放療、化療及抗腫瘤提高免疫治療是中晚期惡性腫瘤治療中的主要方法，尤其提倡同期放化療能夠顯著提高臨床療效，然而國(guó)內(nèi)外實(shí)際應(yīng)用的結(jié)果顯示其效果并不理想。主要是腫瘤乏氧細(xì)胞的存在使放射敏感性降低，同時(shí)同期放化療骨髓抑制及其副反應(yīng)的存在，加上某些局部晚期惡性腫瘤治療前及治療中出現(xiàn)不同程度貧血，使患者治療的依從性不佳[1-2]。部分患者不能完成預(yù)期的化療劑量或周期數(shù)而使療效降低。血紅蛋白是人體內(nèi)攜氧的主要載體，其含量直接影響人體血氧含量和腫瘤的供氧。輸血是迅速糾正局部晚期惡性腫瘤患者貧血及同期放化療后骨髓抑制副反應(yīng)的有效手段，由于人們對(duì)輸血風(fēng)險(xiǎn)如免疫抑制、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞繁殖、非溶血性過(guò)敏反應(yīng)及輸血后傳播疾病等的認(rèn)識(shí)，一般只對(duì)晚期患者在不得不輸血情況下才給予輸血[3-4]。為進(jìn)一步探討局部晚期惡性腫瘤的治療方式，本科室自2008年1月-2009年2月對(duì)20例同期放化療的惡性腫瘤患者根據(jù)貧血程度給予輸注經(jīng)過(guò)濾去除白細(xì)胞的紅細(xì)胞，初步觀察到該方法在配合同期放化療對(duì)控制局部晚期惡性腫瘤局部大腫塊的增敏作用，以及改善生存期的臨床意義，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月-2009年2月在本科室同期放化療的惡性腫瘤患者20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均以臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理證實(shí)為局部晚期惡性腫瘤Ⅲ～Ⅳ期（T1～4N0～3M0）。排除標(biāo)準(zhǔn)：早期惡性腫瘤（T1～2N0M0）。其中男13例，女7例；年齡38～86歲，平均（55.7±2.5）歲；KPS≥80分；鼻咽癌14例（WHO Ⅱ/Ⅲ型，鼻咽腫瘤廣泛浸潤(rùn)伴中下頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，鼻咽腫瘤一般大小并伴中下頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3～5 cm的12例），肺癌1例（右肺尖中分化腺癌7 cm大小伴右肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行胸腔鏡局部切除），宮頸癌3例（中分化鱗癌1例，表現(xiàn)為局部大腫塊5 cm×6 cm Ⅱb期，低分化鱗癌2例Ⅱb期），直腸癌1例（中分化腺癌，86歲，直腸腫瘤6 cm×8 cm大?。?，喉癌1例（中分化鱗癌3 cm×4 cm）。患者均知情同意，本研究已經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 治療方法 根據(jù)患者腫瘤情況分別先采用1～2個(gè)周期（每周期21 d）的同期或新輔助+同期化療，方案為順鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813）30 mg/m2第1～4天+多西他賽（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543）60 mg/m2第1天，同時(shí)配合應(yīng)用抗腫瘤提高免疫治療。1例肺癌患者共完成6個(gè)周期化療，最后2個(gè)周期考慮耐藥問(wèn)題而改用長(zhǎng)春瑞濱（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990278）加卡鉑（生產(chǎn)廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20059009）方案。放療開(kāi)始于同期化療的第1周。1例直腸癌患者因高齡體弱，從放療開(kāi)始給予口服卡培他濱（生產(chǎn)廠家：羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024）2次/d，4片/次，服2周停1周，至放療結(jié)束，根治或高姑息性放療時(shí)間大約7周，放療均給予根治性三維適型放療及劑量，宮頸癌患者行外照射加后裝治療。

輸血開(kāi)始于同期放化療開(kāi)始前或后，經(jīng)血常規(guī)化驗(yàn)出現(xiàn)貧血時(shí)。貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)是血紅蛋白男性<120 g/L、女性<110 g/L，該組患者屬于中度貧血，血紅蛋白在60～90 g/L。其中1例直腸癌、2例宮頸癌及2例鼻咽癌患者治療前已經(jīng)出現(xiàn)貧血。采用成分輸血，即輸注去除白細(xì)胞的紅細(xì)胞，血站應(yīng)用過(guò)濾裝置對(duì)懸浮紅細(xì)胞進(jìn)行白細(xì)胞濾除，有效去除白細(xì)胞及白細(xì)胞分解產(chǎn)物達(dá)99%以上。年輕、身體狀態(tài)佳者一般只需輸血1～2次，2個(gè)單位/次，其中1例直腸癌患者因貧血較重反復(fù)輸血6次。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療后一周、半個(gè)月、一個(gè)月、治療結(jié)束觀察放療反應(yīng)和輸血副作用、血液化驗(yàn)指標(biāo)及影像報(bào)告腫瘤縮小情況。治療后1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，以后每半年隨訪1次，定期復(fù)查血象、血生化及腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查，采用電話隨訪和定期復(fù)查。

2 結(jié)果

2.1 患者的近期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況 患者在放療至DT 40～50 Gy時(shí)經(jīng)影像檢查腫瘤基本達(dá)到CR，在放療結(jié)束時(shí)復(fù)查CT或MRI均達(dá)到腫瘤臨床完全緩解。由于腫瘤消退迅速使放療中減少了同期化療的周期數(shù)，將余下化療改為輔助化療，從而使放療過(guò)程中患者的副反應(yīng)降低。只有1例直腸癌患者腹瀉較嚴(yán)重，經(jīng)支持治療可耐受。所有患者輸血過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯的副反應(yīng)，治療結(jié)束至今亦未有傳染病發(fā)生。

2.2 隨訪情況 隨訪截止日期為2014年2月28日，中位隨訪50.5個(gè)月，隨訪率為95%。除1例喉癌患者放療至DT 46 Gy時(shí)經(jīng)CT等檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤完全消退而放棄手術(shù)繼續(xù)接受根治放療，8個(gè)月后局部腫瘤復(fù)發(fā)再拒絕治療，于1年后死亡，1例高齡直腸癌患者于3年后死于心肌梗死，余患者定期每3個(gè)月至半年復(fù)查1次至今已生存5年，經(jīng)CT、MRI、ECT等檢查均無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

3 討論

貧血是惡性腫瘤患者的常見(jiàn)合并癥，據(jù)統(tǒng)計(jì)大約50%的惡性腫瘤患者發(fā)生貧血，在晚期惡性腫瘤患者及接受放療或化療或同期放化療的患者中貧血發(fā)生率高達(dá)90%，從而進(jìn)一步增加了腫瘤細(xì)胞的乏氧程度[5]。血紅蛋白是人體內(nèi)重要的攜氧工具，血液中1.5%～2.0%的氧以物理狀態(tài)存在，而絕大部分氧與血紅蛋白結(jié)合，血液中血紅蛋白濃度下降導(dǎo)致組織乏氧，這進(jìn)一步增加了腫瘤組織乏氧細(xì)胞的百分比。腫瘤放療的殺傷作用在很大程度上取決于腫瘤細(xì)胞氧含量，可以說(shuō)氧是最強(qiáng)的放射增敏劑。臨床研究發(fā)現(xiàn)，放療前后血紅蛋白濃度均對(duì)局部控制率、有無(wú)復(fù)發(fā)的生存率、總生存率有影響[6-8]。

中晚期惡性腫瘤患者多已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，單純放療或化療效果均不理想，主要原因是腫瘤乏氧壞死細(xì)胞大量存在及晚期腫瘤患者貧血狀態(tài)治療的耐受能力差[10-12]。同期放化療是主要的治療手段，較單純放化療效果明顯提高，但存在血液學(xué)毒性和化療的全身毒副反應(yīng)，加上某些局部晚期惡性腫瘤治療前就已出現(xiàn)不同程度貧血，使大部分患者不能完成預(yù)期的同期化療劑量或周期數(shù)而使療效降低。因此臨床上有通過(guò)增加局部腫瘤放療劑量來(lái)達(dá)到控制腫瘤的目的，但常規(guī)放療技術(shù)的大劑量放療又使正常組織損傷增加，如鼻咽癌大劑量放療后出現(xiàn)的放射性骨及軟組織壞死。也有配合放療應(yīng)用乏氧細(xì)胞增敏劑但其效果也是有限的。還有同時(shí)應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素改善貧血提高血紅蛋白含量來(lái)增加腫瘤乏氧細(xì)胞的氧合水平，但是促紅細(xì)胞生成素起效緩慢、很難迅速糾正血紅蛋白水平及腫瘤乏氧狀態(tài)，其在時(shí)間上難配合同期放化療。

輸血能迅速糾正貧血。由于以往人們對(duì)輸血對(duì)惡性腫瘤治療的認(rèn)識(shí)不足，往往應(yīng)用全血輸注而存在許多風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為特異性免疫和非特異性免疫抑制、輸血過(guò)程中的過(guò)敏反應(yīng)、輸血后疾病的傳播等。研究結(jié)果顯示，血液中引起免疫抑制的主要成分是白細(xì)胞及其分解產(chǎn)物，其中白細(xì)胞MHC2類抗原及B細(xì)胞表面抗原為主要角色，同時(shí)白細(xì)胞還是某些病毒和病原物質(zhì)的附著體，可引起輸入白細(xì)胞導(dǎo)致的交叉?zhèn)魅镜燃膊〉陌l(fā)生[3]。成分輸血是目前臨床常用的輸血類型，是根據(jù)血液中各種成分比重不同將其加以提純分離，在提高血液質(zhì)量，安全輸血方面發(fā)揮較好的作用。本臨床觀察輸血患者選擇的是洗滌過(guò)濾去除白細(xì)胞的紅細(xì)胞，有效去除99%以上的白細(xì)胞，大部分血小板及微聚體（破壞的白細(xì)胞、血小板及血漿纖維蛋白絲構(gòu)成）已被濾除，與文獻(xiàn)[9-16]報(bào)道相符。因此在輸血過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，也未發(fā)現(xiàn)1例獲得性傳染病。本臨床觀察還發(fā)現(xiàn)綜合治療加輸注去白細(xì)胞的紅細(xì)胞后腫瘤消退明顯而迅速，因此所有患者當(dāng)腫瘤消退后放療期間未再繼續(xù)使用同期化療，如有必要將把化療改在放療后進(jìn)行，由此，進(jìn)一步減少了同期化療的周期數(shù)，有效減輕了患者的痛苦。

由于腫瘤消退速度快，大部分患者在放療至DT 40～50 Gy時(shí)復(fù)查腫瘤基本達(dá)到CR，這樣給手術(shù)創(chuàng)造了一定的機(jī)會(huì)。由于選擇了輸注去白細(xì)胞的紅細(xì)胞及時(shí)有效改善了腫瘤乏氧細(xì)胞的氧合狀態(tài)，輸注紅細(xì)胞的放射增敏作用由此而充分體現(xiàn)出來(lái)，使局部晚期惡性腫瘤局部大腫塊消退迅速，使治療變得輕松而容易。

由于本臨床觀察病例數(shù)尚少，觀察時(shí)間短，阻止復(fù)發(fā)降低腫瘤轉(zhuǎn)移率和延長(zhǎng)生存期方面均有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Gauthier I，Ding K，Winton T，et al.Impact of hemoglobin Levels on outcomes of adjuvant chemotherapy in resected non-small cell lung cancer：the JBR.10 trial experience[J].Lung Cancer，2007，55：357-363.

[2]梁曉華，林果為.紅細(xì)胞生成素治療多發(fā)性骨髓瘤貧血的療效觀察[J].臨床血液學(xué)雜志，2000，13（5）：210-211.

[3] Mincheff M S，Meryman H T，Kapoor V，et al.Blood transfusion and immunomodulation：a possible mechanism[J].Vox Sang，1993，65：18.

[4]馬晶潔，李曉峰.肺癌相關(guān)性貧血研究近況[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，24（5）：565-566.

[5] Glaspy J，Cavill I.Role of iron in optimizing responses of ancmic cancer patients to erythropoietin[J].Oncology，1999，13（4）：461-473.

[6] Dunst J，Kuhnt T，Strauss H G，et al.Anemia in cervical cancer：impact on survival，patients of relapse and association with hypoxia and angiogenesis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，56（3）：778-787.

[7]趙晶，王志宇，商文清.血紅蛋白濃度對(duì)中晚期宮頸癌放射治療效果的影響[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，34（5）：478-479.

[8]賀蓓娃，章國(guó)芬，趙于天，等.血紅蛋白濃度對(duì)與鼻咽癌射治療效果分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2002，11（2）：94-96.

[9]胡麗華，曹奎杰，樂(lè)道利，等.白細(xì)胞過(guò)濾器的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2006，16（22）：267-268.

[10]李潔清，宋現(xiàn)讓，于金明，等.HIF-La基因沉默對(duì)A549肺癌細(xì)胞放射敏感性的影響[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2008，28（2）：120-123.

[11]鄒燕梅，熊華，于世英，等.乏氧誘導(dǎo)的自噬與肺腺癌放射抵抗的相關(guān)性研究[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，40（4）：413-416.

[12]蘆蘭，師幸偉.改善腫瘤乏氧細(xì)胞狀態(tài)對(duì)胰腺癌陀螺刀放療效果的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（6）：910-912.

[13]游嵐瑛，馮梅，李秀華，等.甘氨雙唑鈉對(duì)宮頸癌放化療增敏作用的研究[J].中國(guó)腫瘤臨床，2011，38（19）：1209-1211.

[14]蔡玲，劉孟忠，古模發(fā)，等.希美納聯(lián)合同期放化療治療中晚期食管癌的Ⅰ期臨床研究[J].癌癥，2005，24（5）：582-586.

[15]劉倩，劉忠山，趙汝棟，等.順鉑增敏同步放化療治療中晚期宮頸癌的療效[J].中國(guó)老年學(xué)，2014，5（16）：4712-4714.

[16]李志琳，文浩，吳雙，等.長(zhǎng)春瑞濱對(duì)中晚期食道癌放療增敏作用的療效觀察[C]//2007全國(guó)放射腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)，2007.

（收稿日期：2017-11-30） （本文編輯：張爽）