馮奇 郭鵬 王東來 張曉宇 馮建剛

軟組織肉瘤是源于間葉組織的惡性腫瘤，占全部惡性腫瘤的不足 1%，其治療方案以手術為主的綜合治療。軟組織肉瘤非計劃手術 (soft tissue sarcoma unplanned excision，STSUE) 最早由 Giuliano 等[1]于 1985 年提出，指在沒有進行充分術前影像學檢查、病理學活檢、缺乏整體外科邊界評估的情況下進行的切除方式。此類手術常常因對腫瘤性質認識偏差，術前檢查不完善，造成手術切除范圍不足，甚至僅進行了切取活檢而造成腫瘤殘余，因此又稱為首次不恰當切除術 (initial inadequate excision，IIE)[2-4]。目前認為非計劃手術后軟組織肉瘤均應行再次手術治療，以達到廣泛切除目的[5]，但影響患者療效及預后的因素尚缺乏統(tǒng)一的認識。本研究回顧性分析于我院行再次手術的 194 例非計劃手術后軟組織肉瘤患者，探討并分析影響再次手術療效及預后的因素。

材料與方法

一、納入與排除標準

1. 納入標準：(1) 病理確診為軟組織肉瘤者；(2) 既往接受一次或多次非計劃手術，其中包括按良性腫瘤或炎癥包塊進行的邊緣切除、切取活檢或術前已知為惡性腫瘤，但缺乏影像學檢查評估邊界，術中侵入瘤內、未完整切除等情況者；(3) 均于我院行再次手術治療者；(4) 臨床病理資料完整，隨訪數據齊全者。

2. 排除標準：(1) 術后病理診斷不明確者；(2)非計劃手術軟組織肉瘤患者于我院未行再次手術治療者；(3) 臨床病理資料不完整或拒絕進一步行隨訪患者。

二、一般資料

回顧性分析 2007 年 1 月至 2016 年 1 月在我院骨科收治的 STSUE 術后再次行手術治療患者194 例， 男 115 例，女 79 例，年齡 9～80 歲，中位年齡 50 歲。腫瘤病理類型包括：皮膚隆突性纖維肉瘤 18 例、未分化肉瘤 35 例、橫紋肌肉瘤 8 例、滑膜肉瘤 35 例、肌纖維母細胞肉瘤 30 例、纖維肉瘤 16 例、脂肪肉瘤 28 例、其它類型如血管肉瘤、骨外尤文肉瘤等共 24 例，腫瘤位于淺表者 57 例，侵及深部者 137 例，生長部位包括：上肢 87 例，下肢 43 例，軀干 23 例，骨盆周圍 18 例，腋窩、腹股溝、鎖骨等窩區(qū) 23 例。其它納入分析的因素包括原發(fā)腫瘤大小、腫瘤是否存在臨近骨侵犯、STSUE 術后至再次手術時間、STSUE 方式、是否經放療 / 化療、術前是否有局部復發(fā)及轉移、再次手術切除方式、再次手術后病理腫瘤大小、腫瘤組織 Ki-67 表達水平 (表1)。全部患者通過電話與門診隨訪的方式進行術后病例資料采集，生存時間計算以患者手術日至患者死亡日或隨訪截止日為結束，刪失包括失訪以及隨訪期間非腫瘤原因導致死亡者。

三、統(tǒng)計學處理

應用 SPSS 19.0 及 GraphPad Prism 6 軟件進行統(tǒng)計分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。各臨床病理資料采用 Kaplan-Meier 法行單因素分析，結合患者隨訪時間應用 Cox 行多因素分析。

表1 非計劃軟組織肉瘤患者一般資料Tab.1 General information of patients with unplanned surgery

結 果

一、局部復發(fā)

本研究中患者再次手術后復發(fā)共 83 例，復發(fā)率為 42.8%，中位無復發(fā)生存時間為 9 (1～47) 個月，單因素分析結果顯示：患者無復發(fā)生存期 (recurrence-free survival，RFS) 與就診年齡、腫瘤病理類型、STSUE 術后至再次手術時間、再次手術前腫瘤復發(fā)、臨近骨侵犯、原發(fā)腫瘤大小、腫瘤位置、再次手術切除方式、再次手術后病理腫瘤大小、再次手術前淋巴結轉移、化療及腫瘤組織 Ki-67 表達水平有關，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05) (圖1)；將單因素分析有統(tǒng)計學差異的影響因素納入 Cox 多因素回歸結果顯示，僅 Ki-67 表達水平為影響患者 RFS 的獨立危險因素 (表2)。

二、遠處轉移

本研究中患者再次手術后出現新發(fā)遠處轉移或原有轉移灶進展 59 例，轉移率為 30.4%，其中包括肺轉移 47 例 (24.2%)、骨轉移 5 例 (2.6%)、淋巴結轉移 2 例 (1.0%)，其它部位 5 例 (2.6%)，中位無轉移時間為 6 (1～55) 個月，單因素分析顯示：患者無轉移生存時間與腫瘤病理類型、STSUE 術后至再次手術時間、臨近骨侵犯、再次手術前腫瘤復發(fā)或淋巴結轉移、原發(fā)腫瘤大小、腫瘤位置、再次手術后病理腫瘤大小、腫瘤組織 Ki-67 表達水平、化療有關 (P＜0.05) (圖2)；將單因素分析有統(tǒng)計學差異的影響因素納入多因素 Cox 回歸結果顯示：腫瘤病理類型、是否有骨侵犯、原發(fā)腫瘤大小、Ki-67表達水平為影響患者無轉移生存期 (metastasis-free survival，MFS) 的獨立危險因素 (表2)。

三、總生存率

本研究隨訪期 4～60 個月，中位生存期 30 個月，5 年總生存率 70.1% (135 / 194)，單因素分析顯示：腫瘤病理類型、STSUE 術后至再次手術時間間隔、再次手術前腫瘤復發(fā)、臨近骨侵犯、再次手術前內臟轉移或淋巴結轉移、原發(fā)腫瘤大小、腫瘤位置、再次手術切除方式、再次手術后病理腫瘤大小、Ki-67 表達水平、再次手術后轉移部位、化療是影響患者總生存期 (overall survival，OS) 的重要影響因素 (P＜0.05) (圖3)；將單因素分析有統(tǒng)計學差異的影響因素納入多因素 Cox 回歸結果顯示：STSUE 術后至再次手術時間、Ki-67 表達水平、再次手術后轉移部位是影響患者 OS 的獨立危險因素(表2)。

圖1 影響軟組織肉瘤患者 RFS 的生存分析Fig.1 Survival analysis of RFS of the soft tissue sarcoma patients

表2 軟組織肉瘤非計劃手術患者單、多因素分析Tab.2 ANOVA and LSD analysis of soft tissue sarcoma patients with unplanned surgery

圖2 影響軟組織肉瘤患者 MFS 的生存分析Fig.2 Survival analysis of MFS of the soft tissue sarcoma patients

圖3 影響軟組織肉瘤患者 OS 的生存分析Fig.3 Survival analysis of OS of the soft tissue sarcoma patients

討 論

一、流行病學

軟組織肉瘤是間葉源性惡性腫瘤，發(fā)病率低，據 WHO 統(tǒng)計，年發(fā)病率僅為 3 / 10 萬，占全部惡性腫瘤不足 1%。但軟組織肉瘤可發(fā)病于任何年齡段、全身任何部位，目前已發(fā)現 56 種不同亞型[6]。盡管近年來軟組織肉瘤發(fā)病率及診治率逐年提高，但由于基層醫(yī)療機構對其認識不足，術前缺乏完善的影像學、病理學檢查，未行手術切緣的評估，軟組織肉瘤初治非計劃手術的情況仍時有發(fā)生[7-8]。有研究顯示，STSUE 的發(fā)生可能與腫瘤大小、部位、病理類型相關，Alamanda 等[9]認為原發(fā)腫瘤較小、上肢的軟組織肉瘤、發(fā)病位置位于淺表者更易被當作良性腫瘤進行局部切除，而最易發(fā)生非計劃手術的病理類型包括滑膜肉瘤、未分化肉瘤、中高級脂肪肉瘤[10-11]。不同文獻報道，STSUE 切除后腫瘤殘余率24%～91%[12-15]，而不適當的初次非計劃手術切口及引流管位置選擇，導致再次手術時切口選擇、瘤床切除后創(chuàng)面覆蓋的困難[16]。本組病例中，腫瘤病理類型滑膜肉瘤、未分化肉瘤、脂肪肉瘤三種亞型共98 例，占全部病例 50.5%，發(fā)病部位位于上肢者共87 例，占全部病例 44.8%，與上述報道相符，但原發(fā)腫瘤大小 ≤ 5 cm 者僅有 36.6%，腫瘤位于淺表組織者僅有 29.4%，且有 20.1% 的患者在行既往曾接受多次的非計劃手術，有 50.0% 的患者在接受非計劃手術后未及時就診，而是在腫瘤出現明顯臨床復發(fā)后才就診行再次手術切除，有 75.8% 的患者再次手術后病理提示有腫瘤組織或腫瘤細胞殘留，可能與本地域基層醫(yī)療機構對軟組織肉瘤認識不足，初次非計劃手術后需及時補充廣泛切除意識差有關。

二、非計劃手術后再次手術療效分析

目前多數研究認為，非計劃手術后軟組織肉瘤患者較接受計劃手術者局部復發(fā)率明顯增高[17-19]，Potter等[20]研究顯示非計劃手術后軟組織肉瘤 5 年局部無復發(fā)率明顯低于計劃手術患者 (63.7% vs 89.7%，P＜0.05)，同時不適當的初次非計劃手術也會導致再次手術時瘤床切除困難，破壞多個間室，難以廣泛切除，甚至增加截肢率。本組患者再次手術達到廣泛切除的共 170 例 (87.6%)，但仍有 24 例再次手術后病理提示切緣陽性 (12.4%)，對這部分患者回顧分析發(fā)現其中腫瘤侵及多個間室無法廣泛切除但拒絕接受截肢者 8 例，侵及臨近重要血管行血管外膜剝離，術后病理提示血管旁組織受侵 13 例，另有 3 例為補充瘤床切除范圍不足，可能與再次手術經磁共振提示的腫瘤反應區(qū)切除，存在腫瘤細胞殘留有關。盡管單因素分析顯示再次手術未達到廣泛切除患者 RFS 及 OS 較短，但在 Cox 多因素回歸分析中再次手術切除方式未對預后產生影響。全部患者再次手術后隨訪期內復發(fā)率為 42.8%，遠處轉移率 30.4%，總生存率 70.1%，局部控制率低于文獻報道，可能與本組病例腫瘤惡性程度較高，預后不良有關。軟組織肉瘤以血行轉移為主，最常見的轉移部位為肺部，其次是骨，腹腔及腹膜后軟組織肉瘤易發(fā)生肝轉移，淋巴結轉移則較為少見[6,21-23]，但在部分特殊類型軟組織肉瘤如透明細胞肉瘤、上皮樣肉瘤、胚胎型橫紋肌肉瘤，淋巴結轉移較為常見[24-25]。軟組織肉瘤患者接受非計劃手術不規(guī)范切除，可能導致術中腫瘤種植、播散，不僅造成腫瘤殘余，同時導致軟組織肉瘤轉移率增高，預后不良。本組患者中有 14 例再次手術前合并內臟轉移(7.2%)，其中 10 例為肺轉移 (5.1%)，而術后出現新發(fā)轉移或轉移灶進展 59 例，肺轉移 47 例 (24.2%)、骨轉移 5 例 (2.6%)、淋巴結轉移 2 例 (1.0%)，其它部位 5 例 (2.6%)，進一步分析發(fā)現再次手術前淋巴結轉移的 6 例中 2 例術后淋巴結轉移灶進展，術前無淋巴結轉移患者均未出現新發(fā)淋巴結轉移，病理類型包括未分化肉瘤 2 例，上皮樣肉瘤、橫紋肌肉瘤、透明細胞肉瘤、肌纖維母細胞肉瘤各 1 例。

三、預后影響因素分析

1. 軟組織肉瘤臨床病理特點研究顯示，腫瘤病理類型、腫瘤所在位置深淺、非計劃手術后瘤床切除是否完整等是影響非計劃手術后軟組織肉瘤患者預后的獨立危險因素[7,14,16]。Chandrasekar 等[26]通過隨訪 363 例非計劃手術患者，67% 的高級別軟組織肉瘤，再次手術時因切除范圍不足，而導致更高的局部復發(fā)風險。Davis 等[27]研究發(fā)現，再次手術后切緣陰性的患者，獲得更好的局部控制率。在實際臨床工作中，一些惡性程度較高且原發(fā)腫瘤位置深在的軟組織肉瘤，非計劃手術造成局部反應區(qū)廣泛難以確定準確的切除范圍，再次手術后仍可能存在腫瘤組織殘余，此類患者往往局部復發(fā)率高，預后不佳[28]。關于非計劃手術后，再次手術時機的選擇，Han 等[29]指出 STSUE 術后延遲 22～50 天再次手術患者預后無明顯影響。有研究表明，對 44 例非計劃手術軟組織肉瘤行再次手術治療的報道顯示，再次手術前已出現腫瘤復發(fā)組的人群，其局部再復發(fā)率明顯高于再次手術前無腫瘤復發(fā)組，轉移率及總生存率兩組之間無明顯差異。對于軟組織肉瘤骨侵犯的相關報道較少，目前多數學者認為軟組織肉瘤侵及臨近骨組織可能提示腫瘤存在更高的局部侵襲性，預后不良，Yan 等[30]對 30 例關節(jié)周圍骨侵犯的軟組織肉瘤患者行腫瘤及受侵瘤段骨切除，腫瘤型假體重建，獲得了 61.6% 和 30.8% 的 2 年、5 年生存率。Ki-67 是一種存在于增殖細胞中的核抗原，Ki-67 免疫組化染色標記大部分 G0 期以外的細胞，Ki-67 陽性百分比高提示處于增殖周期的細胞比例高，在多種腫瘤中 Ki-67 過表達與預后不良相關[31]。

本組病例通過 Cox 回歸分析研究影響患者RFS、MFS 及 OS 的預后因素。皮膚隆突性纖維肉瘤非計劃手術后再次手術的 RFS、MFS 及 OS 均較其它病理類型延長，但在 Cox 多因素回歸中腫瘤病理類型僅對 MFS 產生影響。延遲再次手術 (＞3 個月) 患者 RFS 及 OS 均縮短，在 Cox 多因素回歸中也發(fā)現 STSUE 術后至再次手術時間是影響 OS 的獨立危險因素，因此推薦非計劃手術后軟組織肉瘤患者應盡早行補充瘤床切除。本組病例中單因素分析顯示再次手術前出現腫瘤復發(fā)、存在臨近骨侵犯、合并淋巴結轉移患者的 RFS、MFS 及 OS 均縮短，表明這部分患者腫瘤臨床表現存在更高的侵襲轉移能力，但在 Cox 多因素回歸中發(fā)現腫瘤是否存在臨近骨侵犯是影響非計劃手術后軟組織肉瘤 MFS 的獨立危險因素。對腫瘤大小，本組病例分為原發(fā)腫瘤大小及再次手術后病理腫瘤大小兩個因素，單因素分析顯示不論原發(fā)或再次手術后病理腫瘤直徑＞5 cm患者 RFS、MFS、OS 均有縮短，而在 Cox 多因素回歸中則顯示，原發(fā)腫瘤大小是影響 MFS 的獨立危險因素，表明原發(fā)腫瘤直徑＞5 cm 的患者伴隨更高的轉移風險。本組病例研究顯示 Ki-67 表達水平 ≥30% 陽性者 RFS、MFS 及 OS 均縮短，Cox 多因素回歸分析顯示 Ki-67 表達水平是影響患者 RFS、MFS及 OS 的獨立危險因素，提示腫瘤組織 Ki-67 表達水平可能是非計劃手術后軟組織肉瘤患者預后的敏感指標。

多數學者認為，腫瘤轉移是導致軟組織肉瘤患者死亡的主要因素[4,7-9]，本組病例單因素分析提示，再次手術后無轉移患者 OS 明顯延長，差異有統(tǒng)計學意義，Cox 多因素回歸分析也提示再次手術后遠處轉移情況是影響患者 OS 的獨立危險因素。

2. 放療、化療的影響：對于放療在非計劃手術后軟組織肉瘤中的意義，有研究顯示放療聯(lián)合瘤床切除可以降低非計劃手術后軟組織肉瘤的局部再次復發(fā)率，但單純放療卻不能降低局部復發(fā)率，另外放療并不能減少遠處轉移，對總生存率無影響[4]?；熢谲浗M織肉瘤中的作用始終存在爭議，僅在尤文肉瘤、胚胎型 / 腺泡型橫紋肌肉瘤作為 I 類推薦，但化療作為全身治療手段，在相對敏感型的晚期高級別軟組織肉瘤中仍廣泛應用，美國癌癥聯(lián)合委員會推薦存在遠處轉移或高風險的非計劃手術后軟組織肉瘤應接受化療[32]，而 2015 版的軟組織肉瘤診治中國專家共識也提出化療有助于提高腫瘤 R0 切除率、增加患者保肢機會，降低術后復發(fā)轉移風險，延長患者 OS 并提高生活質量。盡管近年來不斷有新的化療方案及靶向藥物應用于臨床，但在晚期非特殊類型軟組織肉瘤治療中，阿霉素 (ADM) 和異環(huán)磷酰胺 (IFO) 仍作為兩大基石類藥物應用于一線治療。而對于二線治療有研究顯示在 ADM 失敗后使用PLD 可能獲益[33]；而在平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤中，以 GEM 為核心的二線聯(lián)合方案較單藥更有生存優(yōu)勢[34]。

對于放療、化療對預后的影響，本組病例在單因素分析中未發(fā)現是否接受放療影響患者預后，可能與本組病例接受放療患者較少 (15 / 194)、放療劑量差異有關。本組病例中共有 77 例 (39.7%) 再次手術前后接受過化療，但僅有 57.1% 的化療患者接受過不少于 4 周期、包含 ADM 和 (或) IFO 方案的規(guī)范化化療，而單因素分析顯示接受不規(guī)范化療患者的 RFS、MFS 及 OS 均較短，Cox 多因素回歸未顯示患者接受化療情況對 RFS、MFS 及 OS 產生影響，提示盡管化療對預后的影響尚不明確，但接受化療的非計劃手術后軟組織肉瘤患者可能存在著更高的復發(fā)轉移風險，且高級別軟組織肉瘤患者化療應盡量做到規(guī)范、足量、足療程。

四、本研究局限性

本研究回顧性分析為 STSUE 初探，研究共納入 194 例，樣本量較小，未能與同期行計劃手術軟組織肉瘤患者對比分析預后影響因素。隨訪時間較短，患者失訪率較高；由于單病種患者總人數較少而納入因素較多，故腫瘤病理分類無法進行單病種分類，故結果偏移較為明顯。盡管如此，本研究對STSUE 的治療也存在的一定的參考價值。

綜上所述，軟組織肉瘤的局部復發(fā)對腫瘤的轉移率及患者的總體生存率無明顯影響，但會明顯降低患者的無病生存率。軟組織肉瘤一旦診斷明確應及時行二次擴大切除術治療，盡量減少復發(fā)及提高無病生存率。

參 考 文 獻

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