夏 均 王曉涵 劉 峰

（中國科學(xué)院動物研究所膜生物學(xué)國家重點實驗室 北京 100101）

在人類社會發(fā)展歷程中，河流滋養(yǎng)著地球上的萬物，孕育了人類文明。在人體內(nèi)，流淌在血管中的血液猶如“河流”一樣，滋養(yǎng)著每個細胞，并為之提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。血液從心臟流出，經(jīng)由動脈流向全身，在機體各個部位的毛細血管中進行物質(zhì)交換，將氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)輸送給細胞，再將細胞中的廢棄物帶走，由此，動脈血轉(zhuǎn)變成靜脈血。隨后，靜脈血經(jīng)由靜脈流回心臟，心臟將靜脈血輸送至肺部，在肺部的毛細血管中，低氧靜脈血重新轉(zhuǎn)變成攜帶氧氣的動脈血，再流回心臟，完成一次完整的血液循環(huán)。血液循環(huán)是維持各種組織器官正?；顒铀匦璧?，一旦受阻，短時間內(nèi)便會對組織器官產(chǎn)生嚴重影響。例如缺血性腦血管病是因腦部血液供應(yīng)障礙而導(dǎo)致供血區(qū)的腦組織缺氧，進而出現(xiàn)腦組織壞死或軟化［1］。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者著名生理學(xué)家巴甫洛夫曾說：“血液循環(huán)是機體最主要的機能之一。”本文將從血細胞發(fā)育、血液組成、血液功能及血液的應(yīng)用4 個方面，詳細闡述血液的發(fā)生與作用。

1 血細胞的發(fā)育過程

眾所周知，大多數(shù)生物都是由一個受精卵發(fā)育而來的。隨著發(fā)育的進程，生物體的各個組織和器官逐步建成并發(fā)揮作用。在發(fā)育的早期階段，受精卵經(jīng)過卵裂、桑椹胚、囊胚、到達原腸胚階段（圖1）。原腸胚期的細胞已經(jīng)具有分化傾向性［2］，血液發(fā)生正是起始于此［3］。由于人類自身不能作為實驗對象和研究工具，因此，在探索血液發(fā)育過程中，同為脊椎動物的模式生物，小鼠和斑馬魚，便發(fā)揮了極其重要的作用。由于小鼠和斑馬魚個體小、便于養(yǎng)殖管理和成熟快，并且心血管系統(tǒng)早期發(fā)育與人類十分相似,因此被廣泛應(yīng)用于血液發(fā)育的研究。

脊椎動物的造血過程主要分為2 個階段，即初級造血和次級造血［4］。初級造血起源于原腸胚的腹側(cè)中胚層，其中部分細胞特化為成血/成血管前體細胞（hemangioblast）［3］，這種細胞具有分化產(chǎn)生血細胞和血管前體細胞的能力（圖2）。人和小鼠的初級造血發(fā)生于卵黃囊，而斑馬魚的初級造血發(fā)生于前側(cè)板中胚層（anterior lateral plate mesoderm，ALPM）和后側(cè)板中胚層（posterior lateral plate mesoderm，PLPM）/中間細胞團（intermediate cell mass，ICM）。人和小鼠卵黃囊區(qū)的成血/成血管前體細胞分化形成早期發(fā)育所需的髓系細胞和紅系細胞，而斑馬魚ALPM 區(qū)域和PLPM/ICM 區(qū)域的成血/成血管前體細胞則分別分化成髓系細胞和紅系細胞［5-7］。這些區(qū)域的成血/成血管前體細胞還可以分化為血管內(nèi)皮細胞。

次級造血過程主要包括生血內(nèi)皮（hemogenic endothelium，HE）特化，造血干細胞（hematopoietic stem cells，HSCs）的產(chǎn)生、擴增和遷移4 個事件。在人和小鼠中涉及主動脈-性腺-中腎 （aorta-gonadmesonephros，AGM）、胎盤（placenta）、胎肝（fetal liver）、胸腺（thymus）和骨髓（bone marrow）5 個部位；在斑馬魚中，分別為AGM、尾部造血組織（caudal hematopoietic tissue，CHT）、胸腺和腎髓（kidney marrow）4 個部位。次級造血的前期，還有一個短暫的造血過程，即人和小鼠的卵黃囊或者斑馬魚的后部血島（posterior blood island，PBI）和頭部血島（ros tral blood island，RBI）會產(chǎn)生紅系-髓系前體細胞（erythromyeloid progenitor，EMP），這一類細胞具有分化為紅系,巨核系及髓系細胞的潛能［8］（圖3）。

在次級造血后期過程中，HSCs 由AGM 區(qū)中特化的血管內(nèi)皮細胞（即生血內(nèi)皮通過內(nèi)皮-造血轉(zhuǎn)化過程）產(chǎn)生［9-12］（圖4）。HE 產(chǎn)生HSCs，然后通過血液循環(huán)遷移到特定區(qū)域，進行擴增和分化活動。這個擴增過程發(fā)生在人和小鼠的胎肝區(qū)域，以及斑馬魚的CHT 區(qū)域（圖4）。隨后，HSCs 會遷移到胸腺和骨髓或斑馬魚中的腎髓。HSCs 有分化形成所有血細胞的潛能，包括紅細胞、白細胞、血小板等。HSCs 有一部分遷移到胸腺，在這里形成成熟的T 淋巴細胞（圖4），其余HSCs 進入終生造血器官——骨髓，在斑馬魚中對應(yīng)的是腎髓［13］（圖5）。胚胎及成體期產(chǎn)生的造血干細胞可以產(chǎn)生各類成熟的 血細胞［14］。

2 血液的組成

血液由血漿和多種血細胞組成。血漿中含有水、蛋白質(zhì)和低分子物質(zhì)，低分子物質(zhì)中有多種電解質(zhì)和有機化合物。血細胞又可以分為三大類細胞：紅系細胞、髓系細胞和淋系細胞。在形成成熟血細胞的過程中，會產(chǎn)生許多的前體細胞，它們也是血液的組成成分。HSCs 會首先分化形成共同髓系前體細胞（common myeloid progenitor，CMP）和共同淋系前體細胞（common lymphoid progenitor，CLP），共同髓系前體細胞會分化為巨核細胞/紅細胞前體細胞（megakaryocyte/erythroid progenitor，MEP）和 粒細胞/巨噬細胞前體細胞（granulocyte/macrophage progenitor，GMP）。隨后，共同淋系前體細胞、巨核細胞/紅細胞前體細胞和粒細胞/巨噬細胞前體細胞這3 類前體細胞會進一步分化生成各種類型的成熟血細胞。共同淋系前體細胞會分化形成T 淋巴細胞和B 淋巴細胞；巨核細胞/紅細胞前體細胞會分化形成巨核細胞和紅細胞，巨核細胞會成熟破碎形成血小板；粒細胞/巨噬細胞前體細胞會分化形成粒細胞和單核細胞（巨噬細胞），粒細胞又包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞［15］（圖6）。俗稱的白細胞是指無色有核的血細胞，包括除紅細胞以外的所有細胞，即中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、T 淋巴細胞和B 淋巴細胞都屬于白細胞。

長久以來，人類已發(fā)現(xiàn)血液是紅色的。血液為什么是紅色的？動物血液的顏色是由其紅細胞的血色蛋白中結(jié)合的金屬元素決定的。人類及大多數(shù)動物的血液是紅色的，這是因為紅細胞內(nèi)含有一種由珠蛋白和亞鐵血紅素組成的氧結(jié)合蛋白-血紅蛋白。血液通過血紅蛋白運輸氧氣，其顏色的深淺往往與血紅蛋白和氧的結(jié)合程度有關(guān)。當血液處于高氧環(huán)境時，血紅蛋白中的亞鐵離子Fe2+被氧化成Fe3+，血液呈現(xiàn)為鮮紅色；在低氧環(huán)境時，血紅蛋白與二氧化碳結(jié)合多，與氧氣結(jié)合少，血液便呈現(xiàn)為暗紅色。然而，并不是所有動物的血液都是紅色的。深海海洋生物鱟的血液便是藍色的，這是因為其血液中含有與銅離子結(jié)合的血藍蛋白。

3 血液的功能

對人類來說，血液的重要性不言而喻。它在循環(huán)系統(tǒng)中不斷流動，既維持著與外界環(huán)境的物質(zhì)交換，又維系著身體內(nèi)各個器官、組織的正常運轉(zhuǎn)。血液具有廣泛的生理作用，包括：運輸氧氣、養(yǎng)料及代謝廢物、提供免疫保護、調(diào)節(jié)體液環(huán)境穩(wěn)定和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等。

3.1 運輸作用 氣體運輸是血液的基本功能。血液中的紅細胞，是進行氣體交換的場所。通過肺部呼吸，靜脈血與空氣中的氧氣結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)閯用}血，隨著血液循環(huán)將氧氣運送到身體各個組織器官，同時完成與二氧化碳的氣體交換。血液也是運送營養(yǎng)物質(zhì)和帶走代謝廢物的載體。機體通過血液循環(huán)將所需的各種營養(yǎng)物質(zhì)，例如葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等，運送到特定的場所，完成生物大分子的合成；與此同時，體內(nèi)產(chǎn)生的代謝廢物，例如尿素、肌酐和乳酸等，隨著血液循環(huán)運送到腎、皮膚和腸道等器官排出體外。

3.2 免疫保護 血液對維持機體的健康有著重要的作用。其中，白細胞作為人體的健康“衛(wèi)士”，負責(zé)識別并吞噬入侵的病原微生物及衰老、死亡的細胞和組織及其碎片。當機體受傷或者被病菌感染時，巨噬細胞迅速穿過血管，聚集到傷口處吞噬病菌及感染細胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。病菌被清除的同時也伴隨著巨噬細胞的死亡，傷口流出膿液。當機體遇到病原體或癌細胞時，淋巴細胞及時響應(yīng)并快速產(chǎn)生或分泌抗體，識別并消除病原體或癌細胞。血小板有止血和凝血的作用，能促進傷口的愈合，保護機體不被外界病原感染。

3.3 體液調(diào)節(jié) 血液是機體進行體液調(diào)節(jié)的重要媒介。機體內(nèi)分泌腺分泌的各種激素，如甲狀腺素、腎上腺素和性激素等，通過腺體毛細血管直接進入血液，再通過血液循環(huán)運送至機體各個靶器官和靶細胞，實現(xiàn)對機體新陳代謝、生長發(fā)育和生殖的動態(tài)調(diào)節(jié)。

3.4 內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié) 相對穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境是維持生命活動的基礎(chǔ)。血液對內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，即體溫、體液的酸堿度、電解質(zhì)、滲透壓平衡等至關(guān)重要。血液對體溫的調(diào)節(jié)是通過控制血流量、產(chǎn)熱和散熱的平衡實現(xiàn)的。天氣寒冷時，皮膚下血管的血流量減少，散熱減少，因此體熱散失減少，維持體溫；天氣炎熱時，毛細血管中血流加快，散熱增加，從而降低體溫。血液具有多種緩沖體系，如通過調(diào)節(jié)血液中的氫離子濃度，維持其pH 值的正常范圍（7.35～7.45）；通過調(diào)節(jié)血液中無機鹽的含量調(diào)控電解質(zhì)和滲透壓平衡，保障機體生理活動的正常進行（如肌肉的興奮和神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞）。

4 血液的應(yīng)用

新鮮而健康的血液是進行各種血液應(yīng)用操作的前提。目前，血液主要用于臨床醫(yī)療和疾病的防治，拯救因失血過多或血液功能障礙而危在旦夕的生命。1900年，奧地利生理學(xué)家蘭德斯坦納（Karl Landstenier）通過血細胞凝集反應(yīng)揭示了血型的奧秘，為安全輸血提供了理論指導(dǎo)，他也因此榮獲了1930年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。目前，ABO 血型系統(tǒng)和Rh 血型系統(tǒng)是公認的重要血型系統(tǒng)，同型血相輸被視為輸血領(lǐng)域的基本原則。世界衛(wèi)生組織發(fā)布報告顯示，我國血液安全供應(yīng)水平居全球前列，無償獻血人次數(shù)和采血量位居全球首位。然而，僅靠獻血建立血庫所提供的血量十分有限，同時，血液的配型問題使現(xiàn)有血庫不能滿足因臨床上惡性血液疾病導(dǎo)致的巨大需求。20 世紀50年代，華盛頓大學(xué)佛雷德-哈金森醫(yī)學(xué)中心的唐納爾·托馬斯（E.Donnall Thomas）及其領(lǐng)導(dǎo)的團隊成功對2 名處于白血病晚期的患者進行了同卵雙胞胎的骨髓移植，白血病病情得到好轉(zhuǎn)。骨髓移植，即造血干細胞的移植，逐漸發(fā)展為一種有效的療法。為此，應(yīng)用于人類疾病治療的器官和細胞移植技術(shù)榮獲了1990年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

近年隨著誘導(dǎo)性多能干細胞技術(shù)的發(fā)展，體外誘導(dǎo)產(chǎn)生有功能的造血干細胞，并使其廣泛應(yīng)用于血液疾病治療成為科學(xué)家新的歷史使命。2010年，加拿大的科學(xué)家巴蒂亞（Mickie Bhatia）利用重編程技術(shù)，在特定的細胞因子作用下，過表達轉(zhuǎn)錄因子Oct4，成功將人皮膚成纖維細胞轉(zhuǎn)分化為成熟的造血干/祖細胞，這些細胞具有分化成粒細胞、巨核細胞、紅系細胞的能力［16］。2017年，體外誘導(dǎo)產(chǎn)生造血干細胞取得了重大突破。美國科學(xué)家拉菲伊（Shahin Rafii）和他的團隊通過轉(zhuǎn)錄因子體外誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞重編程產(chǎn)生造血干細胞，為機體源源不斷的提供血細胞［17］；同時，美國科學(xué)家戴利（George Q.Daley）團隊利用形態(tài)發(fā)生素和多種轉(zhuǎn)錄因子共同誘導(dǎo)人的多能干細胞，產(chǎn)生造血干細胞樣細胞，這種方法的建立對于利用病人自身細胞治療白血病等血液疾病提供了更廣闊的應(yīng)用前景［18］（圖7）。此外，通過蓬勃發(fā)展的CRISPR 基因編輯技術(shù)，研究人員對特異性致病基因突變進行特定靶向的修復(fù)，成功校正鐮刀型細胞貧血癥和β 地中海貧血癥等血液疾病的基因缺陷［19-20］。上述突破性科研成果對于擴大血液資源、減少免疫排斥有重大意義，也為治療血液疾病帶來了新的福音。

5 結(jié)語與展望

血液，猶如生命的“河流”，滋養(yǎng)著身體內(nèi)的各種組織和器官，提供生命養(yǎng)料；血細胞，如同保護人體健康的“衛(wèi)士”，協(xié)調(diào)生命活動的正常穩(wěn)定運行。從古至今，人類對于血液的研究和探索從未停止。隨著科技的進步，誘導(dǎo)性多能干細胞、基因編輯及高通量組學(xué)等新技術(shù)的崛起，不僅可以拓寬血液學(xué)基礎(chǔ)理論的研究視野，也必將為血液疾病治療提供新的思路。