朱衍菲

傳統(tǒng)上老百姓聽(tīng)聞的化療、放療、手術(shù)等治療手段往往缺乏特異性，而且伴有較大的毒副作用，讓人望而生怯。分子靶向治療是20世紀(jì)90年代被提出的概念，現(xiàn)用于分子機(jī)制明確的疾病，最主要用于惡性腫瘤的治療中。二十多年過(guò)去了，分子靶向治療的發(fā)展日新月異，隨著被證實(shí)能夠極大地改善癌癥患者的預(yù)后，分子靶向治療日益成為抗腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

回顧腫瘤靶向治療的發(fā)展，每一個(gè)靶向藥物的問(wèn)世，都給腫瘤的治療帶來(lái)一場(chǎng)革命。1997年利妥昔單抗問(wèn)世，用于治療非霍奇金淋巴瘤，正式拉開了腫瘤靶向治療的序幕。2001年上市的第一個(gè)小分子靶向藥物甲磺酸伊馬替尼，用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病，開創(chuàng)了以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)藥物的先河。2003年上市的小分子藥物吉非替尼，給肺癌的治療帶來(lái)了突破性的進(jìn)展。2004年上市的貝伐珠單抗，用于結(jié)腸癌的治療，它的出現(xiàn)使抑制腫瘤新生血管成為可能。

作用機(jī)制

從作用機(jī)制看，分子靶向藥物是通過(guò)作用于癌癥發(fā)生、腫瘤生長(zhǎng)所必需的特定分子靶點(diǎn)來(lái)阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，它有其特定的適應(yīng)人群，并不是每位腫瘤患者都有機(jī)會(huì)進(jìn)行靶向治療。簡(jiǎn)單地說(shuō)，細(xì)胞表面存在很多蛋白質(zhì)。科學(xué)家通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)蛋白分子A，它在正常細(xì)胞表達(dá)得特別少，或者幾乎不表達(dá)，而在腫瘤細(xì)胞表面過(guò)量表達(dá)，那么我們就可以認(rèn)為這個(gè)分子A具有腫瘤特異性，進(jìn)而就可以針對(duì)分子A設(shè)計(jì)藥物，殺死腫瘤，避免傷害正常細(xì)胞。因此，腫瘤靶向藥物的最大優(yōu)勢(shì)就是能夠很好地區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，提高藥效，減小副作用。因此靶向治療優(yōu)點(diǎn)概括起來(lái)就是：特異、高效、低毒。

靶向藥物分類

根據(jù)作用機(jī)制不同，靶向藥物主要有兩大類，一類是以單克隆抗體藥物為代表的生物藥物，能夠?qū)⒂卸痉肿訋У侥[瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，臨床常用的單克隆抗體靶向藥物包括：①抗CD20單抗，如利妥西單抗（美羅華）；②抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）單抗，如西妥昔單抗（愛(ài)必妥）、帕尼單抗；③抗HER-2單抗，如曲妥珠單抗（赫賽汀）；④抗VEGF單抗，如貝伐珠單抗（安維?。┑?。另一類是以小分子抑制劑為代表的化學(xué)藥物，通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞增殖所需的酶和生長(zhǎng)因子受體起作用，主要分為：①酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（格列衛(wèi)）、吉非替尼（易瑞沙）等；②多靶點(diǎn)小分子化合物，如索拉非尼（多吉美）、舒尼替尼（索坦）等。這兩類藥物在應(yīng)用過(guò)程中各有千秋。單克隆抗體藥物的分子質(zhì)量大，半衰期長(zhǎng)，腫瘤特異性會(huì)更好一些，但是易受胃液酸性環(huán)境的破壞，吸收和代謝穩(wěn)定性有待提高，因此給藥方式比較局限，宜采用靜脈輸液的方式，多與化療聯(lián)合應(yīng)用。小分子抑制劑的特異性可能沒(méi)有單克隆抗體藥物那么高，但半衰期短，可以口服給藥，吸收也較好，患者更容易接受。

以易瑞沙為例，2005年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，中國(guó)非小細(xì)胞肺癌治療正式進(jìn)入靶向治療時(shí)代。十余年來(lái)，中國(guó)晚期肺癌患者中位生存期顯著增加2.4倍，從此前的14.1個(gè)月延長(zhǎng)至33.5個(gè)月；五年生存率從8%增長(zhǎng)到18%。與此同時(shí)，靶向藥物較小的副作用也受到患者認(rèn)可，在提升生存期限的同時(shí)生活質(zhì)量得以改善。

隨著分子靶向治療藥物的不斷研發(fā)和臨床廣泛應(yīng)用，使得更多的腫瘤患者的治療模式已經(jīng)轉(zhuǎn)換成慢性生活方式疾病，類似于高血壓、糖尿病和冠心病的治療模式，在家服用藥物即可以有效控制癌，甚至可以帶瘤生存，最終避免因癌癥而死亡。

并非人人適宜

靶向藥物效果雖然好，但并非人人都有效，因?yàn)椴煌颊咄蛔兊幕蛴胁町悾瑢?duì)“張三”有效的藥對(duì)“李四”可能就完全不起作用。為什么？因?yàn)樗麄凅w內(nèi)突變的基因不同。因此用藥前應(yīng)該通過(guò)基因檢測(cè)，對(duì)藥物的預(yù)期療效做一個(gè)評(píng)估。

一種靶向藥物一般只針對(duì)一種常見(jiàn)的突變基因，但并非所有腫瘤患者就都是這個(gè)基因突變，不同腫瘤、不同患者突變的基因不同，因而，靶向藥物可以殺傷“張三”身上的腫瘤細(xì)胞，避免誤傷人體正常的組織細(xì)胞，而“李四”用了卻沒(méi)效果。這就是為什么在選擇靶向藥物治療前首先進(jìn)行針對(duì)相應(yīng)的基因狀態(tài)檢測(cè)的原因。中國(guó)不少患者“盲試”靶向藥物，是非常不可取的。基因突變和靶向藥物必須匹配，患者才能獲益，否則不僅無(wú)效，還會(huì)耽誤治療時(shí)間，最后結(jié)果甚至還不如化療。

何時(shí)用、怎么用

很多患者會(huì)困惑，在什么時(shí)候用靶向藥物是最合適的時(shí)機(jī)？就目前的研究來(lái)說(shuō)，以非小細(xì)胞肺癌為例，對(duì)于已經(jīng)檢測(cè)到表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）陽(yáng)性的腺癌和大細(xì)胞肺癌患者，在接受一線化療方案前，可先使用厄洛替尼（特羅凱）治療；如果患者在一線化療期間檢測(cè)到表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）陽(yáng)性，可在當(dāng)前化療中，聯(lián)合厄洛替尼或者維持治療改用厄洛替尼。而檢測(cè)到間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的腺癌和大細(xì)胞肺癌患者，克唑替尼（賽可瑞）可以為首選方案。貝伐珠單抗則可以聯(lián)合其他化療方案，用于無(wú)出血傾向的腺癌和大細(xì)胞肺癌患者的一線治療。非小細(xì)胞肺癌患者在接受一線化療后，要進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，如病情穩(wěn)定或出現(xiàn)緩解，則轉(zhuǎn)入維持治療階段。如病情進(jìn)展，可選用雙藥化療方案，如有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變，可用厄洛替尼作為二三線方案，而此前接受過(guò)厄洛替尼或克唑替尼治療的患者，含鉑類的雙藥（聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗）可用于二三線治療方案。

治療瓶頸：耐藥、昂貴

目前腫瘤治療，包括靶向治療最大的問(wèn)題是耐藥性。隨著臨床試驗(yàn)的開展，分子靶向藥物在使用過(guò)程中也經(jīng)歷了由敏感到耐藥的現(xiàn)象。而耐藥的原因可能有兩點(diǎn)。

其一，惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，大多數(shù)腫瘤的發(fā)生及生長(zhǎng)均受到多個(gè)基因、多個(gè)環(huán)節(jié)的調(diào)控，而目前所使用的靶向藥物多針對(duì)單一靶點(diǎn)，阻斷一個(gè)受體，無(wú)法阻斷全部信息的傳導(dǎo)，因而在一定程度上導(dǎo)致了目前靶向藥物的治療效果與人們的期望值存在一定距離。

其二，有專家提出腫瘤的異質(zhì)性。腫瘤中的細(xì)胞并不完全相同，同時(shí)在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，包括治療過(guò)程中，腫瘤分子的生物學(xué)特性會(huì)產(chǎn)生變化，從而，高度選擇的靶向藥物更容易出現(xiàn)耐藥（當(dāng)靶點(diǎn)改變或消失時(shí)，因?yàn)槿狈?duì)腫瘤細(xì)胞的普遍殺傷力，反而不如化療效果好）。因此靶向治療可能只對(duì)部分人群有效；通常6～8個(gè)月后，大部分使用者會(huì)發(fā)生耐藥；部分藥物對(duì)疾病的控制率好，但生存獲益并不明顯。

隨著對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的不斷發(fā)展，新的靶向藥物不斷出現(xiàn)，一方面可通過(guò)靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用來(lái)增強(qiáng)療效，降低藥物耐藥性反應(yīng)；另一方面可通過(guò)研發(fā)多靶點(diǎn)的分子靶向藥物，來(lái)達(dá)到增強(qiáng)療效的作用。

此外，靶向治療藥物相對(duì)更加昂貴，而且有部分藥物不易獲得，可能在國(guó)內(nèi)尚未上市。而且對(duì)基因檢測(cè)篩選出受益人群，以及藥物耐藥的檢測(cè)需求更高，并且讓患者接受這種治療模式：檢測(cè)伴隨治療始終，其中包括的技術(shù)難度、經(jīng)濟(jì)問(wèn)題等。

分子靶向治療憑借其對(duì)惡性腫瘤殺傷的特異性和有效性，在治療領(lǐng)域已經(jīng)取得了很大的成功。近年來(lái)，惡性腫瘤靶向治療得到了非常大的發(fā)展，我國(guó)雖然在靶向藥物布局上相對(duì)于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家有所滯后，但近年來(lái)也是奮起直追，加快了靶向藥上市的流程。分子靶向藥物是某些惡性腫瘤的克星，也是部分患者最后的“救命稻草”，然而靶向治療藥物的昂貴價(jià)格也讓不少患者背負(fù)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。不過(guò)，大病醫(yī)保制度的推行為靶向治療藥物進(jìn)入報(bào)銷目錄提供契機(jī)，而在2017年7月，人力資源和社會(huì)保障部宣布將36種藥物納入國(guó)家醫(yī)保名錄，其中就包括特羅凱等16種腫瘤靶向藥物。與2016年相比，納入醫(yī)保的藥品售價(jià)平均下降44%，降幅最高的達(dá)到70%，極大地減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也為許多患者帶來(lái)了希望。相信在可以預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，對(duì)惡性腫瘤的靶向治療一定能為攻克惡性腫瘤難題起到積極的作用。