余少華， 夏俊陽， 王 莉， 張翠靈， 曹 杰， 宋曉南

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(primary angiitis of the central nervous system，PACNS)是局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要累及軟腦膜、皮質(zhì)和皮質(zhì)下中小動脈的特發(fā)性血管炎。PACNS主要累及頸內(nèi)動脈系統(tǒng)，常常表現(xiàn)為雙側(cè)、多灶性、遠端中小血管的梗死。以顱內(nèi)占位為主要表現(xiàn)的PACNS文獻中報道較少，而有實質(zhì)性占位表現(xiàn)合并延髓受累的病例更為罕見，目前國內(nèi)尚無相關(guān)報道。現(xiàn)將我科收治的1例以左側(cè)顳葉占位起病，復(fù)發(fā)合并延髓受累的PACNS病例報道如下，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。

1 病例資料

患者，女，31歲，于2013年4月26日第一次因“間斷性頭痛1 y，加重3 d”入院。既往：15 y前胰腺炎病史。否認高血壓、糖尿病、冠心病病史，否認肝炎、結(jié)核等傳染病病史及密切接觸史，否認手術(shù)、外傷史；自訴有青霉素過敏史，否認輸血、獻血史。入院查體：神清語明，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直接、間接對光反射靈敏，腦神經(jīng)未見明顯異常，四肢肌力5級，四肢肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。輔助檢查：頭部MRI：左側(cè)顳葉團片狀不均勻長T1信號，未見強化，邊界尚清晰(當時的片子已遺失，僅有報告)。T細胞斑點檢測、肺CT、腹彩、腫瘤標志物以及ESR、CRP、CK、ANCA、ANA等均未見異常。初步診斷為左側(cè)顳葉占位性病變(待除外腫瘤)，于我院神經(jīng)腫瘤外科行全麻下幕上開顱占位性病變切除術(shù)，術(shù)中見皮質(zhì)下腦組織呈灰白色魚肉狀改變，質(zhì)地略韌，將病變?nèi)壳谐笏蜋z病理。病理結(jié)果回報：左側(cè)顳葉腦局灶性發(fā)育不良，伴小動脈炎及血管內(nèi)血栓形成，腦軟化，不除外合并腦炎；皮質(zhì)分層紊亂，神經(jīng)元分布不均勻，極向紊亂，部分神經(jīng)元空泡變性，膠質(zhì)細胞增生，腦組織血管廣泛擴張，淤血伴小灶狀出血，局部血管內(nèi)血栓形成伴機化，可見血管炎改變，管腔閉塞(見圖1)；可見小膠質(zhì)細胞嗜神經(jīng)及血管周圍淋巴套現(xiàn)象，局部可見腦軟化灶、炎性滲出及少許壞死組織；結(jié)合免疫組化NeuN、Map2、GFAP、Vimentin、Nestin、NF、CD34、NSE、Olig2，腦局灶性發(fā)育不良為Palmini分型FCD ⅡA型；送檢組織全部包埋制片，未見腫瘤性病變。后明確診斷為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。給予免疫調(diào)節(jié)(地塞米松10 mg 1/d 靜點，2 w后改為醋酸潑尼松60 mg 1/d 口服，每10 d減5 mg，到20 mg/d后每1 m減5 mg，到10 mg/d后每2 m減5 mg)及對癥支持治療，用藥2 w后患者出院，遺留右側(cè)肢體肌力4級，隨訪過程中肌力逐漸恢復(fù)正常。

隨訪4 y后患者因“頭痛、右側(cè)肢體無力10 h”于2017年3月21日再次入院，查體：神清，構(gòu)音障礙，伸舌右偏，右側(cè)面部痛覺減退，左側(cè)肢體痛覺減退，左側(cè)肢體肌力5級，右側(cè)肢體肌力2級，四肢腱反射均未引出，右側(cè)Babinski征可疑陽性，左側(cè)Chaddock征陽性，無項強，Kernig征陰性。洼田飲水實驗：4級。復(fù)查頭MRI(見圖2)顯示右側(cè)延髓背外側(cè)急性腦梗死，左側(cè)額葉、小腦蚓部及右側(cè)小腦半球腔隙性腦梗死。頸部動脈超聲(包括頸內(nèi)動脈、椎動脈、鎖骨下動脈)：右側(cè)椎動脈椎間隙段未探及血流信號，考慮閉塞。顱內(nèi)段血管彩色多普勒超聲：右側(cè)椎動脈閉塞可能性大?？紤]原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎復(fù)發(fā)，治療上繼續(xù)給予甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)緩解(甲潑尼龍80 mg 1/d 靜點，2 w后改為甲潑尼龍片40 mg 1/d 口服，每月減量4 mg，至20 mg /d后每4 m減量4 mg；環(huán)磷酰胺100 mg 每2 d 1次 口服，3 m后改為每周1次，每次100 mg)及對癥支持治療，治療2w后患者頭痛癥狀緩解，右側(cè)肢體肌力稍恢復(fù)，復(fù)查頭部MRI(見圖3)顯示小腦病灶消失，延髓病灶縮小，后患者出院到當?shù)乜祻?fù)醫(yī)院繼續(xù)治療。隨訪過程中患者遺留右側(cè)面部痛覺減退，左側(cè)肢體痛覺減退，右側(cè)肢體肌力4+級，右側(cè)共濟差，偶有飲水嗆咳。

圖1 左側(cè)顳葉腦組織病理切片(HE染色，高倍鏡視野400×，吉林大學(xué)第一醫(yī)院病理科提供)：可見血管內(nèi)血栓形成，管腔閉塞，血管周圍淋巴套現(xiàn)象，局部腦組織軟化、炎性滲出及少許壞死組織

2 討 論

PACNS是少見的特異性累及腦和(或)脊髓的原發(fā)性血管炎，國外報道的年發(fā)病率為2.4/100萬[1]。PACNS常常中年發(fā)病，可以超急性起病，也可以慢性或者隱匿性起病，沒有特異性的癥狀體征，臨床表現(xiàn)多變。有報道稱頭痛癥狀最常見，Boulouis等人進行了一項多中心隊列研究，共納入經(jīng)病理或者血管造影明確診斷的60例患者。結(jié)果顯示：患者最初出現(xiàn)的臨床癥狀中，局灶性神經(jīng)功能缺損(83%)最常見，其次是頭痛(53%)、認知障礙(40%)、癲癇發(fā)作(38.3%)[2]；腦神經(jīng)受累、脊髓受累、共濟失調(diào)則罕見。該患者主要表現(xiàn)為頭痛，同時有構(gòu)音障礙、吞咽困難，查體可見交叉性感覺障礙，右側(cè)肢體共濟差，右側(cè)Babinski征可疑陽性，左側(cè)Chaddock征陽性，為不典型延髓背外側(cè)綜合征，在PACNS患者中罕見。

PACNS患者影像學(xué)檢查均無特異性，常常出現(xiàn)多發(fā)腦梗死病灶，主要累及頸內(nèi)動脈系統(tǒng)。患者頭核磁上常見表現(xiàn)為多灶性、雙側(cè)、遠端中小血管的梗死，近年來發(fā)現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化和其他出血性表現(xiàn)的發(fā)生率也很高。其他常見的核磁表現(xiàn)包括軟腦膜強化、蛛網(wǎng)膜下腔出血。磁共振血管造影可以完全正常，也可顯示不同程度的血管狹窄[2]。有文獻報道只有3%的PACNS患者出現(xiàn)顱內(nèi)實質(zhì)性占位的表現(xiàn)[1]，而實質(zhì)性占位表現(xiàn)合并延髓受累的病例更少。該患者最初因發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳葉占位性病變(待除外腫瘤)，于我院行開顱占位性病變切除術(shù)，術(shù)后病理證實為PACNS，4 y后患者再次入院行頭核磁檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)延髓背外側(cè)急性腦梗死，左側(cè)額葉、小腦蚓部及右側(cè)小腦半球腔隙性腦梗死，經(jīng)過免疫調(diào)節(jié)治療后病灶縮小且癥狀改善，考慮為PACNS復(fù)發(fā)。

PACNS的病理改變中腦梗死最常見，也可出現(xiàn)脫髓鞘。病變累及范圍較廣，包括大腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、深部灰質(zhì)和深部白質(zhì)，且常常多發(fā)，同時累及皮質(zhì)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)。MRI在發(fā)現(xiàn)腦組織改變方面比CT更加敏感，故影像學(xué)檢查首選MRI。但CTA，MRA，DSA這些腦血管成像技術(shù)對于診斷的特異性仍較低。比如，狹窄和擴張交替出現(xiàn)(串珠樣改變)的血管成像不僅僅見于PACNS，也可以見于動脈粥樣硬化、放射性血管病變、感染和可逆性腦血管收縮綜合征。當直徑小于500 μm 的血管發(fā)生狹窄或閉塞等改變時，DSA常常也不能夠發(fā)現(xiàn)病變[3]。而PACNS主要累及中小血管，故目前腦血管造影對PACNS的診斷敏感性、特異性均較低。高分辨核磁血管壁成像能在PACNS的診斷中發(fā)揮一定的作用，與血管造影相比，其主要優(yōu)勢在于可以提供血管壁結(jié)構(gòu)的信息，從而提高檢查的特異性?？傊甈ACNS患者頭部影像學(xué)檢查的診斷價值有限，而腦及腦膜活檢能為PACNS確診提供重要的依據(jù)[4]。

腦組織活檢是診斷PACNS的金標準也是排除其他相似疾病(尤其是感染和惡性腫瘤等)的重要手段。但是由于切片或者取材等問題，可以導(dǎo)致在25%的PACNS病例當中出現(xiàn)假陰性的病理結(jié)果[5]，Nabika等曾報道1例患者，初次活檢病理結(jié)果未能明確診斷，后患者死亡尸檢后才明確診斷為PACNS[6]。所以活檢陰性并不能排除原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的診斷。

1988年Calabrese和Mallek提出的PACNS診斷標準目前在科研和臨床中依然沿用[7]。這一診斷標準強調(diào)認真評估并排除其他病因的重要性，因為如果將其他疾病(如顱內(nèi)感染)誤診為此病而給予免疫抑制治療，很可能會造成嚴重的后果。故必須將PACNS與繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、可逆性腦血管收縮綜合征等疾病相鑒別?？赡嫘阅X血管收縮綜合征是最容易和PACNS相混淆的疾病，它最重要的特點是血管影像學(xué)的改變是動態(tài)的，血管異常通常在數(shù)星期到2 m內(nèi)可以緩解，從這一點可以與PACNS鑒別開來[8，9]。

一旦PACNS診斷成立，其治療就應(yīng)當被啟動。PACNS的誘導(dǎo)治療與原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎相似，主要用藥為糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺?？梢詥为毷褂锰瞧べ|(zhì)激素或者激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，來自法國的數(shù)據(jù)和來自梅奧診所的研究均顯示使用任意一種方案都可以使得大多數(shù)患者實現(xiàn)臨床緩解[1，10]。Molloy等人則認為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺效果可能優(yōu)于單一類固醇治療[11]。該患者首次住院使用單一激素治療，此次復(fù)發(fā)后則接受了激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，均獲得了較好的臨床緩解，隨訪至今癥狀控制可。曾有研究顯示接受維持治療的患者比未接受維持治療的患者預(yù)后更好，并且復(fù)發(fā)率也顯著降低。關(guān)于維持治療方案，可以參考歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟在原發(fā)性中小血管炎治療中的推薦意見，即硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、來氟米特中的一種與小劑量糖皮質(zhì)激素和聯(lián)合應(yīng)用[12]。PACNS患者的顱內(nèi)占位性病變并非必須接受外科手術(shù)切除，經(jīng)內(nèi)科治療后也可以得到緩解[11]。但目前存在的問題是很多情況下我們面對顱內(nèi)占位起病的患者很少會想到PACNS的診斷，在沒有病理證據(jù)支持的情況下也很難明確PACNS的診斷。

[參考文獻]

[1]Salvarani C，Brown RD，Calamia KT，et al. Primary central nervous system vasculitis：analysis of 101 patients[J]. Ann Neurol，2007，62(5)：442-451.

[2]Boulouis G，de Boysson H，Zuber M，et al. Primary Angiitis of the Central Nervous System：Magnetic Resonance Imaging Spectrum of Parenchymal，Meningeal，and Vascular Lesions at Baseline[J]. Stroke，2017，48(5)：1248-1255.

[3]Hajj-Ali RA，Calabrese LH. Primary angiitis of the central nervous system[J]. Autoimmun Rev，2013，12(4)：463-466.

[4]Lucke M，Hajj-Ali RA. Advances in primary angiitis of the central nervous system[J]. Curr Cardiol Rep，2014，16(10)：533.

[5]Cupps TR，Moore PM，F(xiàn)auci AS. Isolated angiitis of the central nervous system. Prospective diagnostic and therapeutic experience[J]. Am J Med，1983，74(1)：97-105.

[6]Nabika S，Kiya K，Satoh H，et al. Primary angiitis of the central nervous system mimicking dissemination from brainstem neoplasm：a case report[J]. Surg Neurol，2008，70(2)：182-185.

[7]Calabrese LH，Mallek JA. Primary angiitis of the central nervous system. Report of 8 new cases，review of the literature，and proposal for diagnostic criteria[J]. Medicine (Baltimore)，1988，67(1)：20-39.

[8]Singhal AB，Hajj-Ali RA，Topcuoglu MA，et al. Reversible cerebral vasoconstriction syndromes：analysis of 139 cases[J]. Arch Neurol，2011，68(8)：1005-1012.

[9]Chen SP，F(xiàn)uh JL，Wang SJ，et al. Magnetic resonance angiography in reversible cerebral vasoconstriction syndromes[J]. Ann Neurol，2010，67(5)：648-656.

[10]de Boysson H，Zuber M，Naggara O，et al. Primary angiitis of the central nervous system：description of the first fifty-two adults enrolled in the French cohort of patients with primary vasculitis of the central nervous system[J]. Arthritis Rheumatol，2014，66(5)：1315-1326.

[11]Molloy ES，Singhal AB，Calabrese LH. Tumour-like mass lesion：an under-recognised presentation of primary angiitis of the central nervous system[J]. Ann Rheum Dis，2008，67(12)：1732-1735.

[12]Mukhtyar C，Guillevin L，Cid MC，et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis[J]. Annals of the Rheumatic Diseases，2009，68(3)：318-323.

圖2 頭部MRI 復(fù)發(fā)后治療前：右側(cè)延髓背外T1WI低信號(A)，T2WI及Flair高信號(B，C)，DWI高信號(D)，ADC低信號(E)，增強掃描未見明顯異常強化(F)

圖3 頭部MRI 復(fù)發(fā)后治療后：右側(cè)延髓背外側(cè)病灶較圖2明顯縮小(G～K)，增強掃描未見異常強化(L)