鐘成梁 ，胡思源 ，郭圣璇 ，李新民 ，韓選明 ，謝曉麗 ，潘樹強 ，徐桂萍 ，湛治萍 ，全惜春 ，蘇保玲 ，杜永剛 0，劉玉鳳 ，馬斯風(fēng) ，洪麗軍 ，邵榮昌 ，王愛珍 ，李學(xué)明

小兒腹瀉病是一組由多病原、多因素引起的、以大便次數(shù)增多和大便性狀改變?yōu)樘攸c的臨床常見綜合征，其病程在2周～2個月為遷延性腹瀉，2個月以上為慢性腹瀉[1]。本病高發(fā)于6個月～2歲嬰幼兒，1歲以內(nèi)約占半數(shù)，是造成小兒營養(yǎng)不良、生長發(fā)育障礙和死亡的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計，發(fā)展中國家每年約有450萬5歲以下的兒童死于腹瀉病，其中一半是死于遷延性、慢性腹瀉及其合并癥[2]。寶兒康散是廣東宏興集團(tuán)股份有限公司宏興制藥廠生產(chǎn)的用于治療小兒腹瀉脾虛濕困證的中成藥，為探索本品加倍劑量治療小兒慢性遷延性腹瀉病脾虛濕困證的有效性和安全性，以天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院為臨床研究負(fù)責(zé)單位的15家醫(yī)療機構(gòu)于2014年8月—2015年12月，對該藥進(jìn)行了上市后再評價臨床研究。在臨床研究開始之前，本試驗方案獲得了臨床研究負(fù)責(zé)單位天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)（TYLL2013[Y]字 023）。

1 資料和方法

1.1 一般資料 采用區(qū)組隨機、雙盲雙模擬、陽性藥和原劑量平行對照、多中心臨床研究的方法。所選病證為小兒慢性遷延性腹瀉病脾虛濕困證。所有病例分別由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、成都市婦女兒童中心醫(yī)院、欽州市婦幼保健院、惠州市中醫(yī)醫(yī)院、貴州省黔南布衣族苗族自治州中醫(yī)醫(yī)院、南陽市中醫(yī)院、長治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院、長治市人民醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第四醫(yī)院、大慶市中醫(yī)醫(yī)院、牡丹江市中醫(yī)醫(yī)院、鄂州市中心醫(yī)院、泰州市中醫(yī)院、邯鄲市中醫(yī)院15家臨床研究中心共同承擔(dān)。運用SAS統(tǒng)計軟件，以臨床研究中心為分層因素，按照1∶1∶1的比例，生成隨機數(shù)字分組表，采用二級設(shè)盲，對醫(yī)生、患者和統(tǒng)計分析人員實施盲法。

本研究計劃和實際納入患兒168例，其中，脫落9例（加倍劑量組3例，原劑量組3例，陽性藥對照組3例），剔除3例（原劑量組）。166例進(jìn)入全分析數(shù)據(jù)（FAS）集，156例進(jìn)入符合方案數(shù)據(jù)（PPS）集，168例進(jìn)入安全數(shù)據(jù)（SS）。進(jìn)入FAS集者中，加倍劑量組56例，原劑量組55例，陽性藥對照組55例。3組基線的人口學(xué)特征（性別、年齡、身高、體質(zhì)量），病程和病情及基線療效指標(biāo)的組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。見表 1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 小兒腹瀉病的診斷及其病程分期、病情分型標(biāo)準(zhǔn)，參照1998年《中國腹瀉病診斷治療方案》[3]以及2009年發(fā)布的《兒童腹瀉病診斷治療原則的專家共識》[4]制定。

脾虛濕困證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照汪受傳主編新世紀(jì)（第2版）全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)兒科學(xué)》[5]制定。主癥：1）大便稀溏；2）便次增多（每日3次及以上）。次癥：1）肢體困倦；2）神疲；3）食欲不振；4）面色少華。舌苔脈象：舌淡，苔白膩，脈無力或濡，指紋淡。主癥必備，次癥中具備≥2項，參照舌脈即可診斷。

1.3 受試者選擇與退出

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合小兒慢性或遷延性腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)者。2）符合腹瀉脾虛濕困證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。3）年齡在6個月～12歲。4）簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）細(xì)菌、寄生蟲、真菌所致的慢性腸炎或痢疾患兒。2）有膿血便或糞便鏡檢膿細(xì)胞、白細(xì)胞或紅細(xì)胞超出參考值范圍者。3）原發(fā)性吸收不良性腹瀉病、過敏性慢性腹瀉病或炎癥性腸病患兒。4）重型腹瀉患兒。5）消化系統(tǒng)外科手術(shù)后引起的腹瀉。6）合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎、消化、造血等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，以及重度營養(yǎng)不良或免疫缺陷患兒。7）對試驗用藥過敏或過敏體質(zhì)患兒。8）研究者認(rèn)為存在任何不適合入選或存在影響參與或完成研究因素者。

1.3.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) 研究者決定退出：1）出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗者。2）試驗過程中，患兒病情加重，或發(fā)生其他疾病，影響療效和安全性判斷者。3）受試者依從性差（試驗用藥依從性＜80%或＞120%），或自動中途換藥。4）各種原因的中途破盲病例。5）嚴(yán)重違反納入或排除標(biāo)準(zhǔn)，本不應(yīng)隨機化者。6）隨機化后未曾用藥者。

受試者自行退出：1）無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出試驗要求而中止試驗者。2）受試者雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪者。

1.4 試驗用藥物規(guī)格、批號 按照雙盲雙模擬要求，寶兒康散1、寶兒康散 2（生產(chǎn)批號：130706，140401）及其模擬劑 1、模擬劑 2（生產(chǎn)批號：B140301），規(guī)格均為每瓶1 g；止瀉靈顆粒（生產(chǎn)批號：20131101，20131214，20140309），及其模擬劑 3（生產(chǎn)批號：B140401），規(guī)格均為每袋6 g。所有藥物均由廣東宏興集團(tuán)有限公司宏興制藥廠提供。

1.5 用藥方法 加倍劑量組使用寶兒康散1、寶兒康散2和模擬劑3；原劑量組使用寶兒康散1、模擬劑2和模擬劑3；對照組使用模擬劑1、模擬劑2和止瀉靈顆粒。寶兒康散及其模擬劑，開水沖服，6個月至 1 歲每次 0．25 g，2～3 歲每次 0．5 g，4～6 歲每次1 g，7～12 歲每次 1．5 g，每日 2 次。止瀉靈顆粒及其模擬劑，口服，6 個月～1 歲每次 3 g，2～3 歲每次 4 g，4～6 歲每次 6 g，7～12 歲每次 12 g，每日 3 次。療程均為5 d。根據(jù)病情需要，3組均可以應(yīng)用靜脈或口服液體療法預(yù)防或糾正脫水。試驗過程中禁用抗病毒、抗生素、微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、腸黏膜保護(hù)劑以及其他有止瀉作用的中西藥物。

表1 3組基線情況比較（FAS）Tab.1 Comparison of baseline information among three groups（FAS）

1.6 有效性評價

1.6.1 有效性評價指標(biāo) 1）腹瀉癥狀療效。2）止瀉時間。3）中醫(yī)證候療效。4）中醫(yī)單項癥狀療效。以腹瀉癥狀療效的總有效率為主要評價指標(biāo)。

1.6.2 癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn) 分為正常、輕、中、重4個等級。主癥分別賦 0、2、4、6 分，次癥分別賦 0、1、2、3分。分級表現(xiàn)：1）大便稀溏。輕，指溏便；中，指稀水便；重，指水樣便。2）便次增多。輕，指每日3～5次；中，指每日 6～10 次；重，指每日＞10 次。3）肢體困倦。輕，指肢體稍倦，可堅持輕體力活動；中，指四肢乏力，勉強堅持日常活動；重，指全身無力，終日不愿活動。4）神疲。輕，指精神不振，可堅持學(xué)習(xí)、生活；中，指精神疲乏，勉強支持學(xué)習(xí)、生活；重，指精神萎靡，難以堅持學(xué)習(xí)、生活。5）食欲不振。輕，指不思進(jìn)食；中，指厭惡進(jìn)食；重，指拒食。6）面色少華。輕，指面色少華。無中、重分級。

1.6.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 1）腹瀉癥狀療效評價標(biāo)準(zhǔn)。顯效，治療5 d內(nèi)糞便性狀及次數(shù)恢復(fù)正常，全身癥狀消失；有效，治療5 d內(nèi)糞便性狀及次數(shù)明顯好轉(zhuǎn)（治療后，性狀為溏便、軟便或干便；次數(shù)，每日5次或以下），全身癥狀明顯改善；無效，治療5 d內(nèi)糞便性狀、次數(shù)及全身癥狀均無好轉(zhuǎn)甚至惡化。2）中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈，中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效，中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，＜95%；有效，中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，＜70%；無效，中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。注：療效指數(shù)（n）=[（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分]×100%。3）止瀉，定義為連續(xù)2次出現(xiàn)成形便或連續(xù)24 h未排便。4）中醫(yī)單項癥狀療效評定標(biāo)準(zhǔn)。癥狀消失，積分降至0分；顯效，癥狀明顯改善，積分降低2個等級；有效，癥狀有所改善，積分降低1個等級；無效，癥狀無改善或加重，積分未減少或有所增加?？傆行?癥狀消失率+顯效率+有效率[6-8]。

1.7 安全性評價 安全性指標(biāo)包括：1）可能發(fā)生的不良事件及不良反應(yīng)。2）生命體征。體溫、靜息心率、呼吸、休息10 min后的血壓（收縮壓、舒張壓）。3）血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖和肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）、堿性磷酸酶（ALP）]、腎功能[血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]。治療前正常治療后異常者，應(yīng)定期復(fù)查至隨訪終點。以不良反應(yīng)發(fā)生率為主要安全性評價指標(biāo)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 所有統(tǒng)計計算均用SASv9．2統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行。定量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s），組間比較采用方差分析或Kruskal-Wallis H檢驗，定性數(shù)據(jù)用構(gòu)成比/率表示，組間比較采用χ2檢驗，考慮到中心或其他因素的影響采用CMH卡方檢驗。時序資料，描述其中位生存時間并采用Logrank檢驗。主要指標(biāo)的兩兩比較，采用置信區(qū)間法（計算雙側(cè)95%CI）。全部的假設(shè)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，取 α=0．05。

2 結(jié)果

2.1 腹瀉癥狀療效 治療5 d，3組腹瀉癥狀療效的總有效率，考慮中心效應(yīng)后，經(jīng)CMH卡方檢驗，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其總有效率組間差值的95%CI，加倍劑量組-原劑量組為20．20%（5．54%，34．85%），加倍劑量組-對照組為 23．84%（8．88%，38．78%），原劑量組-對照組為 3．64%（-13．89%，21．16%），提示加倍劑量組療效優(yōu)于原劑量組和對照組。見表2。

表2 3組腹瀉癥狀療效比較(FAS)Tab.2 Comparison of disease curative effect among three groups（FAS） 例

2.2 止瀉時間 治療5 d，加倍劑量組中位止瀉時間為4 d，原劑量組為5 d，對照組未觀察到中位止瀉時間。3組中位止瀉時間的組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，加倍劑量組療效優(yōu)于原劑量組和對照組。見表3。

2.3 中醫(yī)證候療效 治療5 d，3組腹瀉癥狀療效總有效率，考慮中心效應(yīng)后，經(jīng)CMH卡方檢驗，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其總有效率組間差值的95%CI，加倍劑量組-原劑量組為 5．55%（-4．61%，15．71%），加倍劑量組-對照組為 12．82%（0．68%，24．78%），原劑量組-對照組為 7．27%（-5．91%，20．45%），提示加倍劑量組療效優(yōu)于對照組。見表4。

表3 3組止瀉時間比較（FAS）Tab.3 Comparison of antidiarrheal timeof traditional Chinesemedicineamong threegroups(FAS)

表4 3組的中醫(yī)證候療效(FAS)Tab.4 Comparison of curativeeffect of traditional Chinese medicinesyndromeeffect among threegroups(FAS)例

2.4 中醫(yī)單項癥狀療效 治療5 d在大便稀溏、神疲、食欲不振方面，考慮中心效應(yīng)后，經(jīng)CMH卡方檢驗，3組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，加倍劑量組療效優(yōu)于原劑量組和/或?qū)φ战M。見表5。

表5 3組的單項癥狀療效(FAS)Tab.5 Comparison of curative effect of single syndromeof traditional Chinese medicine among three groups(FAS)例

2.5 安全性分析 本試驗，僅原劑量組發(fā)生1例不良事件，表現(xiàn)為“尿白細(xì)胞與尿葡萄糖升高”，研究者均判斷“不可能與試驗藥物有關(guān)”，發(fā)生率為1．79%。3組生命體征（心率、呼吸、體溫、收縮壓、舒張壓）及實驗室檢查（血尿便常規(guī)、肝腎功能、心電圖）治療前后的異常變化情況的3組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。

3 討論

小兒腹瀉病屬于中醫(yī)的“泄瀉”范疇，其病因系嬰幼兒脾常不足，加之感受外邪、傷于乳食，或脾腎氣陽虧虛，臨床上，脾虛濕困證常見[9-10]。

寶兒康散主要由太子參、芡實、薏苡仁、茯苓、白扁豆（炒）、甘草（炙）、白術(shù)（炒）、麥芽（炒）、山楂、北沙參、山藥、陳皮、石菖蒲、蓮子等14味中藥組成。功能主治為補氣健脾，開胃消食，滲濕，止瀉。用于小兒脾胃虛弱，消化不良，食欲不振，大便稀溏，精神困倦。藥理研究結(jié)果表明，本品具有很好的止瀉、促進(jìn)消化、解痙作用以及提高機體的非特異性免疫機能，臨床治療小兒腹瀉有效[11-13]。止瀉靈顆粒是由參苓白術(shù)散化裁而來，其主要組成是黨參、白術(shù)(炒)、陳皮、白扁豆(炒)、甘草、薏苡仁(炒)、山藥、蓮子、澤瀉、茯苓，全方補脾益氣，滲濕止瀉，是臨床常用的上市中成藥，與寶兒康散同類可比，故以之為對照。

試驗結(jié)果顯示，以寶兒康散加倍劑量（說明書用量的兩倍）治療小兒慢性遷延性腹瀉病脾虛濕困證，其腹瀉癥狀療效的總有效率和中位止瀉時間，均優(yōu)于對照藥止瀉靈顆粒和原劑量寶兒康散（說明書用量）；其中醫(yī)證候療效總有效率，均優(yōu)于對照藥止瀉靈顆粒。試驗中，僅發(fā)生1例不良事件，經(jīng)研究者判斷為“不可能與試驗藥物有關(guān)”，不認(rèn)為是藥物的不良反應(yīng)。上述結(jié)果，提示寶兒康散加倍劑量應(yīng)用治療小兒遷延性和慢性腹瀉病脾虛濕困證，同時具有改善腹瀉癥狀、縮短腹瀉病程和改善中醫(yī)證候作用，且安全性好，因此，推薦寶兒康散臨床加倍劑量使用。

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