林雪穎，劉 洋，逯芳芳(1.廣州市番禺區(qū)何賢紀念醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 511400； .廣州市番禺區(qū)何賢紀念醫(yī)院醫(yī)務科，廣東 廣州 511400； .廣州市番禺區(qū)何賢紀念醫(yī)院中醫(yī)婦科，廣東 廣州 511400)

根據(jù)中醫(yī)理論，人工流產后蛻膜不規(guī)則引起的出血，多數(shù)是氣機不暢、瘀血內阻影響子宮復舊所致，治療以行氣、活血和化瘀為主[1]。致康膠囊由大黃、黃連、三七、白芷、阿膠、龍骨(煅)、白及、沒藥、海螵蛸、茜草、龍血竭、甘草、珍珠及冰片等14味中藥組成，具有清熱涼血止血、化瘀生肌定痛的功效，用于創(chuàng)傷性出血、崩漏、嘔血及便血等。致康膠囊用于人工流產后，可減少組織液滲出，減輕局部組織張力，促進組織修復，消炎止血，加速宮內殘留蛻膜排出，從而達到減少出血的目的?，F(xiàn)采用計算機檢索文獻的方法，對致康膠囊治療人工流產后陰道出血的療效進行系統(tǒng)評價，以期為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：已發(fā)表的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，語種為中文或英文。

1.1.2 研究對象：經手術流產或藥物流產終止妊娠的育齡婦女。

1.1.3 干預措施：對照組給予安慰劑、其他藥物或空白對照，觀察組為單用致康膠囊或在對照組基礎上加用致康膠囊。兩組患者均于人工流產后當日或孕囊排出后當日開始服藥。

1.1.4 結局指標：(1)主要結局指標為人工流產后陰道出血持續(xù)時間和出血量治療有效率。陰道出血持續(xù)時間為人工流產后當日或孕囊排出后當日開始至血止所需要的時間，其≤7 d為治療有效，>7 d為治療無效；陰道出血量少于或接近月經量為治療有效，多于月經量為治療無效。(2)次要結局指標為不良反應。

1.1.5 排除標準：無明確用藥劑量或療程的文獻；患者除服用致康膠囊及對照組藥物外還聯(lián)合應用其他藥物；服用的藥物中含有止血藥；對照組應用的藥物缺乏具體藥名；不符合診斷標準的文獻；重復發(fā)表的文獻；數(shù)據(jù)無法提取或合并的文獻。

1.2 文獻檢索

計算機檢索Cochrane圖書館、Pubmed、Embase、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫至2017年8月。中文檢索詞為“致康膠囊”“流產術后”及“陰道出血”，英文檢索詞為“Zhikang Capsule”“abortion”及“vaginal bleeding”。對不同數(shù)據(jù)庫制定相應檢索策略進行全面檢索，并對納入?yún)⒖嘉墨I進行追蹤檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究員獨立閱讀文獻標題和摘要，排除不符合納入標準的文獻。對可能符合要求的文獻，閱讀全文后判斷是否納入，存在分歧時，經討論決定或征求第三者意見。采用預先設計的資料提取表，由2名研究者獨立提取數(shù)據(jù)，提取內容包括文獻作者和年份、干預措施的實施情況(觀察組和對照組病例數(shù)、藥物、劑量及療程)及研究結果(陰道出血時間、陰道出血量及不良反應)。

1.4 方法學質量評價

采用Cochrane偏倚風險評估表，從7個方面對研究進行方法學質量評價，包括：選擇性偏倚，是否隨機序列產生或者分配隱藏；實施偏倚，盲法(研究者、受試者)；失訪偏倚，結果數(shù)據(jù)完整性；測量偏倚，盲法(結果評價者)；報告偏倚，選擇性報告研究結果；其他偏倚，其他偏倚來源，如基線可比等。由2名研究員獨立完成，結果不同的經過討論進行重新評價。根據(jù)評價結果，將文獻質量分為A、B及C 3個等級，A為低偏倚風險，B為中偏倚風險，C為高偏倚風險。

1.5 統(tǒng)計學方法

對能合并的統(tǒng)計量采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。先對各研究的同質性采用卡方檢驗，若各研究間同質性好(I2≤50%)，采用固定效應模型進行文獻薈萃(Meta)分析。若各研究間同質性不好(I2>50%)，則采用亞組分析方法找出產生異質性的研究，并對產生異質性的研究進行處理；若經處理仍不具同質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。對分類資料選擇相對危險度(RR)表示，以95%置信區(qū)間(CI)對其合并統(tǒng)計量進行檢驗；對連續(xù)性資料選擇加權均數(shù)差(MD)表示，以95%CI對其合并統(tǒng)計量進行檢驗。如納入的文獻數(shù)>10篇，則采用倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

根據(jù)檢索策略，初檢出相關文獻185篇，均為中文文獻；去除重復文獻，排除不符合納入標準的文獻，最終納入文獻6篇[2-7]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

6篇文獻[2-7]均為中文研究，均為RCT，共納入患者1 036例，其中觀察組患者521例，對照組患者515例。納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的方法學評價

6篇文獻[2-7]的隨機分組方法均不清楚，只提及隨機而沒有具體的隨機分組方法；均未提及分配隱藏；均未提及失訪與退出；均未采用盲法；選擇性報告結果均為“不清楚”；1篇文獻[5]未報道基線可比性，其余5篇文獻中觀察組與對照組的基線可比；可見，所納入文獻的質量不高，均為C級，見表2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 陰道出血持續(xù)時間：6篇文獻[2-7]比較了兩組患者的陰道出血持續(xù)時間，但有2篇文獻[4，7]只有出血時間<10 d和>10 d的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，無法進行提取，故納入4篇文獻[2-3，5-6]進行統(tǒng)計。異質性檢驗結果提示，各研究間同質性良好(χ2=4.78，P=0.19，I2=37%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患者陰道出血持續(xù)時間治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.42，95%CI=1.28～1.57，P<0.000 01)，見圖2。表明致康膠囊能縮短人工流產后陰道出血持續(xù)時間。

2.4.2 陰道出血量：5篇文獻[2-4，6-7]比較了兩組患者術后陰道出血量，異質性檢驗結果提示，各研究間同質性良好(χ2=6.59，P=0.16，I2=39%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，觀察組患者陰道出血量治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.23，95%CI=1.16～1.31，P<0.000 01)，見圖3。表明致康膠囊能減少人工流產后陰道出血量。

2.4.3 不良反應：僅1篇文獻[3]報道了致康膠囊的安全性，其余文獻沒有描述。該文獻報道，對照組患者中出現(xiàn)惡心3例、頭暈1例，而觀察組患者無不良反應。

2.5 發(fā)表偏倚評估

因納入文獻不足10篇，倒漏斗圖分析無法完成。

3 討論

致康膠囊為純中藥制劑，方中大黃、黃連瀉熱、涼血止血、解毒；三七、阿膠及血竭養(yǎng)血止血、散瘀；乳香、沒藥活血、消腫生肌；煅龍骨、白及及海螵蛸收斂固澀止血、斂瘡生?。卉绮?、珍珠及冰片去腐生肌涼血；諸藥合用，具有清熱涼血止血、化瘀生肌定痛的功效。近年來，有臨床上將致康膠囊用于潰瘍性結腸炎[8]、肛裂[9]、宮頸糜爛[10]及功能失調性子宮出血[11]等研究報道。現(xiàn)代藥理研究結果表明，致康膠囊促進傷口愈合作用與其增強傷口組織轉化生長因子β的基因表達相關[12-13]。致康膠囊中的多種成分具有止血作用，如三七為“止血之神藥”，其主要止血活性成分為三七素，王珍等[14]研究結果表明，三七素可能通過綜合影響大鼠的凝血系統(tǒng)、血小板聚集和纖溶系統(tǒng)，提高血漿中纖維蛋白原水平，促進血小板第Ⅰ相和第Ⅱ相的聚集，抑制纖維蛋白溶解、形成血栓而達到止血作用；吳長虹等[15]研究結果提示，阿膠的止血作用可能與其所含的硫酸皮膚素有關；白及中的止血有效成分白及多糖能提高大鼠血小板聚集率，縮短凝血酶原時間和凝血酶時間，增加纖維蛋白原、血栓素B2含量，從而發(fā)揮止血作用[16]。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig 1 Flow chart and results of literature screening

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of involved studies

注：①術后陰道出血持續(xù)時間；②術后陰道出血量

Note：①postoperative vaginal bleeding time；②postoperative vaginal bleeding amount

表2 納入文獻的方法學評價Tab 2 Methodological evaluations on involved studies

注：“+”表示低偏倚風險；“-”表示高偏倚風險；“？”表示不清楚

Note：“+”means low risk of bias；“-”means high risk of bias；“?”means unclear

圖2 兩組患者人工流產后陰道出血持續(xù)時間治療有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta analysis on effective rates of shortening vaginal bleeding time after abortion

圖3 兩組患者人工流產后陰道出血量治療有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta analysis on effective rates of reducing vaginal bleeding amount after abortion

本研究旨在對致康膠囊治療人工流產后陰道出血的療效進行客觀公正的系統(tǒng)評價，為臨床合理用藥提供循證醫(yī)學證據(jù)。共納入6篇文獻，Meta分析結果顯示，觀察組患者陰道出血持續(xù)時間治療有效率(RR=1.42，95%CI=1.28～1.57，P<0.000 01)和陰道出血量治療有效率(RR=1.23，95%CI=1.16～1.31，P<0.000 01)明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。但本研究納入文獻的方法學質量普遍不高，均未描述研究設計、隨機方法、隨機方案的隱藏和失訪；大多數(shù)文獻僅敘述采用隨機分組，沒有足夠的信息判斷隨機方法是否合理，很難判斷是否做到真正的隨機；盲法未進行記錄；個別文獻樣本量偏小，缺乏多中心、大樣本、高質量的RCT；同時，僅1篇文獻報道了不良反應發(fā)生情況，其余文獻均未報道。

綜上所述，致康膠囊可能會使人工流產后患者獲益，但納入的文獻大部分存在實施偏倚和選擇偏倚，因此，其治療人工流產后陰道出血的療效需要更多的設計規(guī)范的RCT進一步驗證。

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