馬 聰，巢家碩，馬佩杰(.南昌大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 33003；.寶雞市中心醫(yī)院藥劑科，陜西 寶雞 7008)

復(fù)方甘草合劑又名棕色合劑，是歷版《中華人民共和國藥典》收載的口服液體制劑品種，為非處方藥[1-2]。因其祛痰、鎮(zhèn)咳療效顯著，副作用小，患者購買和使用比較方便，該藥的臨床應(yīng)用十分廣泛[3]。近年來，復(fù)方甘草合劑致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的報(bào)道日益增多。為了更安全、有效地使用藥品，本研究通過檢索數(shù)據(jù)庫，收集復(fù)方甘草合劑致ADR的文獻(xiàn)及原始病例報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討其致ADR的發(fā)生特點(diǎn)、規(guī)律及機(jī)制，提示臨床重視其的ADR，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，以“復(fù)方甘草合劑”為主題詞，對(duì)1989—2016年發(fā)表的題名、摘要、關(guān)鍵詞及全文包含主題詞的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索并查閱全文。

1.2 方法

按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。納入選標(biāo)準(zhǔn)：1989—2016年使用含復(fù)方甘草合劑發(fā)生ADR的文獻(xiàn)和病例分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：剔除與該藥無關(guān)的文獻(xiàn)；重復(fù)的文獻(xiàn)；報(bào)紙、會(huì)議論文集；其他與該藥致ADR無關(guān)的文獻(xiàn)。共入選有效ADR文獻(xiàn)39篇，涉及70例患者。提取入選文獻(xiàn)的相關(guān)信息，對(duì)發(fā)生ADR患者的年齡、性別、用藥劑量，ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行歸納、統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布

70例使用復(fù)方甘草合劑發(fā)生ADR的患者中，男性46例(占65.71%)，女性22例(占31.43%)；年齡1 d～89歲；年齡和性別均不詳2例(占2.86%)，見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布Tab 1 Distribution of gender and age in ADR cases

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—” means no data available

2.2 ADR發(fā)生時(shí)間與用藥劑量分布

70例使用復(fù)方甘草合劑發(fā)生ADR的患者中，常規(guī)量用藥27例(占38.57%)，超劑量用藥39例(占55.71%)；ADR多發(fā)生于用藥后<10 min，其次為用藥>7 d，見表2。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間與用藥劑量分布 Tab 2 Distribution of occurrence time and drug dose of ADR

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—” means no data available

2.3 ADR的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

70例使用復(fù)方甘草合劑發(fā)生ADR的患者中，除1例發(fā)生血小板計(jì)數(shù)降低者死亡外，其余69例均好轉(zhuǎn)；ADR最主要的臨床表現(xiàn)為中毒，其次為成癮、皮疹，見表3。

表3 ADR的臨床表現(xiàn)分布 Tab 3 Clinical manifestations and prognosis

3 討論

3.1 發(fā)生ADR患者的年齡及性別

由表1可見，發(fā)生ADR的男性病例數(shù)高于女性，其原因尚待進(jìn)一步探討。從患者年齡分析，ADR可發(fā)生于各年齡段，但以<10、20～<30及≥60歲這3個(gè)年齡段患者所占比例較高。(1)<10歲患者19例(占27.14%)，所占比例最大，說明兒童是ADR易發(fā)人群。兒童是呼吸系統(tǒng)疾病的易患人群，且兒童的組織器官發(fā)育不成熟，對(duì)藥物耐受力低，故其比成人更易發(fā)生ADR；同時(shí)，我國兒童用藥品種少、劑型小及規(guī)格少，不能滿足兒童用藥需求，只能使用成人的品種、規(guī)格替代，這也是兒童發(fā)生ADR的誘發(fā)因素之一[4]。(2)20～<30歲患者13例(占18.57%)，所占比例居第2位。因社會(huì)不良風(fēng)氣的影響，一些吸毒人員利用復(fù)方甘草合劑所含阿片的中樞性神經(jīng)興奮作用，以替代毒品，超劑量、超適應(yīng)證、長(zhǎng)期大量使用該藥。(3)≥60歲老年患者12例(占17.14%)，所占比例居第3位。老年人免疫功能低下，所患慢性疾病增多，同時(shí)服用幾種藥物的現(xiàn)象較普遍，藥物間的相互作用會(huì)增加ADR。以上提示：不同個(gè)體對(duì)藥物的代謝是不同的，應(yīng)根據(jù)患者的生理、病理特點(diǎn)選用藥物，實(shí)施個(gè)體化給藥[5]。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)藥物管理，防止藥物濫用。

3.2 ADR涉及用藥劑量及ADR發(fā)生時(shí)間

(1)用藥劑量：復(fù)方甘草合劑的說明書規(guī)定用法與用量為1次10 ml，1日3次，但表2顯示，70例患者中，39例(占55.71%)單次用藥劑量為15～60 ml不等，均超出藥品說明書規(guī)定的單次用藥劑量。這是因?yàn)榛颊哂盟幋嬖谝欢ㄕ`區(qū)，認(rèn)為復(fù)方甘草合劑主要是中藥成分，而中藥無毒副作用，故常采用盲目加大劑量來提高療效[4]。單次用藥劑量過大，可導(dǎo)致機(jī)體無法有效代謝藥物而發(fā)生ADR。由此可見，ADR的發(fā)生與單次用藥劑量過大有關(guān)，即劑量越大，越容易發(fā)生ADR。因此，應(yīng)規(guī)范藥物應(yīng)用管理，嚴(yán)格按照醫(yī)師、藥師的用藥交代或藥品說明書規(guī)定的用法與用量使用，不可超劑量使用。本研究中還發(fā)現(xiàn)個(gè)別醫(yī)師存在處方超劑量用藥的行為[6]，應(yīng)引起臨床的警惕。(2)ADR發(fā)生時(shí)間：ADR可發(fā)生在任何時(shí)間段，但用藥后<10 min發(fā)生的ADR病例數(shù)最多，為35例(占50.00%)，所占比例最大，說明使用復(fù)方甘草合劑后很短時(shí)間內(nèi)就會(huì)發(fā)生ADR，提示用藥后要嚴(yán)密觀察，特別是用藥后1 h內(nèi)需要醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行監(jiān)護(hù)。其次為用藥后>7 d，為20例(占28.57%)，說明用藥時(shí)間越長(zhǎng)，越容易發(fā)生ADR，提示該藥不可長(zhǎng)時(shí)間使用。

3.3 ADR的臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸

由表3可見，復(fù)方甘草合劑致ADR的臨床表現(xiàn)多種，較嚴(yán)重的ADR有速發(fā)型過敏反應(yīng)及過敏性休克、成癮性、雙硫侖樣反應(yīng)、中毒及低血鉀等，共69例(占98.57%)，經(jīng)過停藥、治療或搶救均好轉(zhuǎn)；最嚴(yán)重的為1例死亡病例。

3.3.1 死亡：其他69例患者多出現(xiàn)皮疹、頭暈、呼吸困難及胸悶、氣短等癥狀，較易被患者和醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)、甄別，所以能很快被發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理后好轉(zhuǎn)。但對(duì)于一些較為隱匿、不直觀的損害，患者和醫(yī)務(wù)人員都不易察覺，極易造成嚴(yán)重后果。復(fù)方甘草合劑中的某種或者幾種成分可作為半抗原與血漿蛋白或血小板蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，產(chǎn)生相應(yīng)抗體，激活補(bǔ)體，損傷血小板，從而造成血小板計(jì)數(shù)降低[7]，而血小板計(jì)數(shù)降低較為隱匿。本研究中，有1例患者(占1.43%)因血液系統(tǒng)損害導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)降低繼發(fā)腦出血死亡，說明復(fù)方甘草合劑的其他器官損害可能是一過性的或者是急性的，而血液系統(tǒng)損害則可能是進(jìn)行性且不可逆的。提示血液異?；颊邞?yīng)慎用復(fù)方甘草合劑，且臨床應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血小板計(jì)數(shù)變化情況。

3.3.2 速發(fā)型過敏反應(yīng)及過敏性休克：速發(fā)型過敏反應(yīng)為抗原與肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞上的特異性免疫球蛋白E結(jié)合，使肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞活化，釋放一系列活性物質(zhì)，從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀[3]，主要表現(xiàn)為胸悶、氣短、呼吸困難、出冷汗、面色蒼白、脈細(xì)速及血壓下降等，若患者過敏反應(yīng)嚴(yán)重或搶救不及時(shí)可因過敏性休克迅速死亡[2]。藥物致速發(fā)型過敏反應(yīng)及過敏性休克的發(fā)生不可預(yù)測(cè)，與藥物的劑量大小無關(guān)，發(fā)生后如不及時(shí)搶救，極易導(dǎo)致患者死亡[8]。另據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，10%的藥物過敏性休克發(fā)生在用藥后>30 min[9]。但本研究結(jié)果顯示，70例發(fā)生ADR的患者中，8例(占11.42%)速發(fā)型過敏反應(yīng)及過敏性休克均發(fā)生于用藥后<10 min，嚴(yán)重而迅速。而復(fù)方甘草合劑作為非處方藥，患者多自行購買后回家服用，一旦發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)或過敏性休克容易延誤搶救，造成不良后果。因此，患者用藥特別是首次用藥需在醫(yī)務(wù)人員的監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，防止過敏性休克的發(fā)生。

3.3.3 低血鉀：復(fù)方甘草合劑含有甘草流浸膏，甘草流浸膏的主要成分為甘草酸，甘草酸水解后生成甘草次酸和葡萄糖醛酸，甘草次酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式和皮質(zhì)酮相似，呈現(xiàn)去氧皮質(zhì)酮樣作用，影響水、電解質(zhì)代謝，使水鈉潴留，鉀排泄增多，導(dǎo)致低血鉀[10]。研究結(jié)果還證明甘草有醛固酮樣作用，長(zhǎng)期或過量使用可產(chǎn)生氣喘、水腫及頭疼，甚至導(dǎo)致水鈉潴留，并發(fā)高血壓等一系列ADR，嚴(yán)重者可致患者死亡[11]。70例患者中，5例(占7.14%)出現(xiàn)低血鉀癥狀，且均使用藥物>7 d。提示不可長(zhǎng)期使用復(fù)方甘草合劑，確需長(zhǎng)期使用時(shí)必須監(jiān)測(cè)血鉀水平，及時(shí)補(bǔ)鉀。

3.3.4 成癮性：復(fù)方甘草合劑含有復(fù)方樟腦酊，復(fù)方樟腦酊中所含的阿片有惡心嘔吐、心動(dòng)過速、便秘、尿潴留及呼吸抑制等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期服用可造成藥物耐受與成癮，停藥或減量后出現(xiàn)戒斷癥狀[12-13]。因此，該藥不能長(zhǎng)期大量服用。70例患者中，14例(占20.00%)出現(xiàn)成癮性，均為長(zhǎng)期大量服用，其中1例患者從5歲開始服用該藥長(zhǎng)達(dá)10年。由此可見，發(fā)生成癮性與藥物大劑量使用較長(zhǎng)時(shí)間有一定關(guān)系。提示，應(yīng)避免長(zhǎng)期、大量使用復(fù)方甘草合劑；兒童生理、病理情況特殊，當(dāng)出現(xiàn)咳嗽、痰多等癥狀時(shí)，為防止產(chǎn)生藥物依賴性，一般不用阿片類鎮(zhèn)咳劑，如復(fù)方甘草合劑，可使用小兒消積止咳口服液、小兒百部止咳口服液等，后者療效確切、ADR少，劑型也更為適合[14]；確因治療需要時(shí)，對(duì)缺乏自主行為能力的兒童及老人應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其用法與用量的監(jiān)控[15]。

3.3.5 雙硫侖樣反應(yīng)：復(fù)方甘草合劑含有少量乙醇，進(jìn)入體內(nèi)的乙醇在乙醇脫氫酶的作用下氧化為乙醛，乙醛經(jīng)過乙醛脫氫酶的作用分解為二氧化碳和水，但在使用咪唑類衍生物及頭孢菌素類藥物期間服用含乙醇類藥物，咪唑類衍生物及頭孢菌素類藥物結(jié)構(gòu)中含有甲硫四氮唑側(cè)鏈，可抑制乙醛脫氫酶的活性，使血中乙醛聚集，導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生，表現(xiàn)為全身潮紅、惡心嘔吐、心悸、胸悶、頭疼、呼吸困難及休克等癥狀，其嚴(yán)重程度與用藥劑量及用藥時(shí)間成正比，并具有持續(xù)性，處理不及時(shí)可引起猝死[16-17]。70例患者中，6例(占8.57%)因聯(lián)合用藥出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。提示醫(yī)師在診療過程中，應(yīng)仔細(xì)詢問患者用藥史、過敏史及飲酒習(xí)慣，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、配伍禁忌及注意事項(xiàng)，合理選用藥物，杜絕可誘發(fā)雙硫侖樣反應(yīng)藥物的相互配伍。

3.3.6 兒童誤服與中毒：阿片作用于延腦孤束核的阿片受體，在抑制咳嗽中樞的同時(shí)，對(duì)延髓呼吸中樞有選擇性抑制作用，阿片中毒表現(xiàn)為紫紺、瞳孔縮小、昏迷及呼吸抑制等[18]。70例患者中，兒童中毒19例(占27.14%)，其中因誤服中毒8例(占兒童中毒總病例數(shù)的42.11%)。兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，各臟器功能發(fā)育不完善且代謝緩慢，正常用量下一些在成人中不易出現(xiàn)的有害反應(yīng)卻很容易在兒童中出現(xiàn)，兒童極易發(fā)生ADR。一旦發(fā)生ADR，多較嚴(yán)重[19]，這是兒童中毒甚至發(fā)生昏迷的原因。兒童誤服中毒主要是家長(zhǎng)對(duì)藥物的使用、保管不當(dāng)及用藥錯(cuò)誤造成的。誤服藥物給兒童身心帶來嚴(yán)重傷害，也給家庭及社會(huì)帶來經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。預(yù)防兒童藥物中毒與誤服，必須做好家庭用藥的日常管理，將藥物放置于兒童不宜拿取之處，謹(jǐn)慎保管，避免兒童誤服或過量服用；在對(duì)兒童用藥時(shí)，應(yīng)掌握藥物的作用和不良反應(yīng)，嚴(yán)格按照小兒用藥指征和劑量用藥。

3.4 ADR與患者的過敏史

70例患者中，僅18例(占25.71%)對(duì)過敏史有明確記錄或追問記錄，其余52例(占74.29%)均無任何過敏史或ADR史記錄，所以無法進(jìn)行ADR與患者過敏史相關(guān)性的分析，說明復(fù)方甘草合劑致ADR并沒有引起醫(yī)師、藥師及患者的重視。提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加大宣傳力度，向患者介紹藥物作用的同時(shí)，要特別介紹藥物的ADR知識(shí)，提高患者對(duì)ADR的自我辨別能力，使患者及時(shí)反饋用藥過程中的ADR，以便醫(yī)師及時(shí)采取措施，防止ADR產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果；同時(shí)，可讓患者知曉其對(duì)此類藥物的過敏史，提高患者及其家屬對(duì)ADR的關(guān)注度，提醒過敏體質(zhì)的患者再次發(fā)生ADR的概率較高，今后應(yīng)慎用此類藥物，避免再次使用而誘發(fā)ADR；醫(yī)師在為患者選擇藥物前應(yīng)仔細(xì)詢問患者過敏史，曾有過敏史的患者應(yīng)慎用或禁用此類藥物，以減少ADR的發(fā)生[20]。

3.5 ADR與藥物管理及用藥指導(dǎo)

2015年5月1日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局、公安部和國家衛(wèi)生計(jì)生委聯(lián)合發(fā)布公告，將含可待因的復(fù)方口服液體制劑(包括口服溶液劑、糖漿劑)列入第二類精神藥品管理目錄。而復(fù)方甘草合劑也是復(fù)方口服液體制劑，所含復(fù)方樟腦酊中的阿片同樣具有一定的成癮性。其為非處方藥，患者可在藥店自行購買，購買頻次和數(shù)量不能依法控制，極易因重復(fù)用藥、超劑量用藥、長(zhǎng)期用藥及超說明書用藥而導(dǎo)致ADR。因此，建議將《中華人民共和國藥典》及《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》中含復(fù)方樟腦酊類藥物參照含可待因的復(fù)方口服液體制劑的管理辦法，列入第二類精神藥品管理目錄，或納入處方藥，以加強(qiáng)管理。醫(yī)師、藥師應(yīng)給予患者正確的用藥指導(dǎo)：(1)明確提示患者該藥含有乙醇，對(duì)乙醇過敏者禁用；(2)在咳嗽伴細(xì)菌感染需要聯(lián)合應(yīng)用頭孢菌素類藥物時(shí)，指導(dǎo)患者使用其他不含乙醇的止咳化痰藥物，防止發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)；(3)患者使用其他與此類藥物有相同成分的藥物時(shí)，如《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》中收載的棕銨合劑[21]也含有甘草流浸膏與復(fù)方樟腦酊，應(yīng)提示患者注意類似ADR的發(fā)生。

3.6 ADR的預(yù)防與監(jiān)測(cè)

口服給藥容易被患者接受，故其使用普遍，引發(fā)的ADR常為胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重的ADR相對(duì)較少是口服給藥的特點(diǎn)[22]。但復(fù)方甘草合劑口服后出現(xiàn)較多嚴(yán)重的ADR甚至死亡病例，與其他口服藥物的給藥特點(diǎn)完全不相符。因此，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，告知患者該藥可能出現(xiàn)的常見ADR和嚴(yán)重的ADR，使患者及時(shí)識(shí)別ADR的發(fā)生，及時(shí)采取措施，以防止嚴(yán)重的ADR發(fā)生。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提高對(duì)該藥所致ADR特別是過敏性休克的警覺性、預(yù)見性、判斷能力和應(yīng)急搶救能力，隨時(shí)做好過敏性休克的應(yīng)急處理準(zhǔn)備，一旦發(fā)生ADR，立即停藥并采取相應(yīng)的措施處理；加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，特別是血鉀及血小板水平的監(jiān)測(cè)，防止因發(fā)現(xiàn)不及時(shí)造成嚴(yán)重后果。

綜上所述，復(fù)方甘草合劑致ADR的發(fā)生與用藥時(shí)間長(zhǎng)短、單次用藥劑量及患者年齡等因素有關(guān)，且在臨床使用中存在明顯的難以預(yù)測(cè)的潛在危險(xiǎn)性，有必要加強(qiáng)對(duì)其的管理和安全性監(jiān)測(cè)，尤其是對(duì)兒童、老年患者的用藥監(jiān)測(cè)。臨床應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書用藥，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)高度重視發(fā)生相關(guān)ADR的影響因素，重視臨床合理用藥，減少ADR的發(fā)生，保障用藥安全。

參考文獻(xiàn)

[1]陳良海.口服復(fù)方甘草合劑引起急性蕁麻疹1例報(bào)告[J].瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1990(6)：477.

[2]倪明德，于偉，袁秀麗，等.復(fù)方甘草合劑致速發(fā)型超敏反應(yīng)1例[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2007，5(2)：61.

[3]朱瑞芹.口服棕色合劑致過敏休克一例報(bào)告[J].右江醫(yī)學(xué)，2003，31(1)：95.

[4]丁長(zhǎng)玲，宿振國，張玉杰，等.316份中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國藥房，2013，24(39)：3718-3721.

[5]鄧秀碧，王良玉，戴文真，等.我院2012年117例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國藥房，2013，24(34)：3230-3232.

[6]肖奇，張怡.復(fù)方甘草合劑致變態(tài)反應(yīng)1例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2005，24(8)：750.

[7]于紅專.復(fù)方甘草合劑致血小板減少性紫癜并腦出血1例報(bào)告[J].中國中醫(yī)急癥，2006，15(5)：450.

[8]劉峰，劉銳鋒.191例藥物致過敏性休克不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥房，2013，24(30)：2854-2856.

[9]孫定人，王士凡，王功立，等.藥物不良反應(yīng)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1996：301.

[10] 汪激.復(fù)方甘草合劑可致低血鉀癥[J].浙江中醫(yī)雜志，1997(2)：89.

[11] 曾慶華，趙丕烈，陳東平.復(fù)方甘草合劑致水腫1例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2000，19(5)：506.

[12] 秦英芳.口服復(fù)方甘草合劑致過敏反應(yīng)1例[J].齊魯護(hù)理雜志，1999，5(5)：57.

[13] 丁旭錦.棕色合劑成癮3例報(bào)告[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2003，19(4)：217.

[14] 李萍，范順娟.我院呼吸系統(tǒng)用藥致不良反應(yīng)482例報(bào)告分析[J].中國藥房，2013，24(34)：3228-3230.

[15] 楊珺，高暉.兒童長(zhǎng)期服用復(fù)方甘草合劑致藥物精神依賴[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2004，6(4)：282.

[16] 張敏，孫吉明，李曉祎.2例復(fù)方甘草合劑聯(lián)用硝呋太爾致雙硫侖樣反應(yīng)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33(24)：2089.

[17] 向榮.雙硫侖樣反應(yīng)1例及其給予的警示[J].中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2016，33(2)：187-188.

[18] 謝彥軍，任新燕.新生兒甘草合劑中毒10例報(bào)告[J].中國臨床醫(yī)生，2004，32(4)：52.

[19] 李曉霞.我院小兒藥品不良反應(yīng)調(diào)查分析[J].中國藥房，2013，24(18)：1699-1701.

[20] Ramalho-de Oliveira D，Shoemaker SJ，Ekstrand M，et al.Preventing and resolving drug therapy problems by understanding patients’ medication experiences[J].J Am Pharm Assoc(2003)，2012，52(1)：71-80.

[21] 衛(wèi)生部藥政局.中國醫(yī)院制劑規(guī)范：二部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1995：55.

[22] 劉英，任志強(qiáng)，姚志紅，等.我院324例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國藥房，2013，24(30)：2847-2850.