張巧真，黃敏芳，宋偉明

奧氮平是一種非典型性抗精神病藥物，屬于噻吩苯二氮卓類新型抗精神病藥，對精神分裂癥各癥狀均具有良好療效。雖然奧氮平的藥理特性與氯氮平相似，但不同于氯氮平的是，奧氮平不會發(fā)生粒性白細(xì)胞缺乏癥，沒有遲發(fā)性運(yùn)動障礙和嚴(yán)重的精神抑制癥狀產(chǎn)生，因此該藥作為抗精神分裂癥治療的首選藥物在許多國家得到廣泛應(yīng)用。但該藥也會出現(xiàn)頭暈、頭痛、體位性低血壓、遲發(fā)性錐體外系運(yùn)動障礙及轉(zhuǎn)氨酶一過性增高等不良反應(yīng)，同時過量易中毒，需要做好患者監(jiān)護(hù)。為避免或減少其不良反應(yīng)的發(fā)生，確保臨床療效，實(shí)現(xiàn)個體化給藥方案，寧波市康寧醫(yī)院多年來一直進(jìn)行奧氮平血藥濃度的日常監(jiān)測工作。為闡述不同性別、年齡、給藥劑量間奧氮平血藥濃度間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床使用，筆者回顧性分析了4 969例服用奧氮平治療精神分裂癥患者的血藥濃度?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2014年 1月至2017年12月檢測奧氮平血藥濃度病例4 969例，其中住院患者3 210例，門診患者1 759例；男2 779例，女2 190例；年齡13～94歲，平均（45.18±17.30）歲；男性平均年齡（44.04±17.53）歲，女性平均年齡（46.63±16.90）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國際疾病分類第10版（ICD-10）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）性別不限；（3）年齡13～94歲。排除：（1）有軀體和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。唬?）患有嚴(yán)重肝腎疾??；（3）個別拒藥及服用過量奧氮平中毒的患者。

1.2 采血時間與方法 患者服藥后，在血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后（服藥1周）[4]，清晨空腹服藥前靜脈采血4 ml，不加抗凝劑。經(jīng)離心處理后，取血清待用。同時，記錄患者日用藥量及采血時間等。

1.3 奧氮平血藥濃度測定

1.3.1 儀器與試劑 HP1200型高效液相色譜儀、色譜數(shù)據(jù)工作站（軟件版編號：B.04.01）均由美國Agilent公司提供；XW-80A型旋渦混合器（上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠）；80-2型離心機(jī)（上海手術(shù)器械廠）。奧氮平對照品由中國藥品食品檢定研究院提供；甲醇為色譜純，三乙胺、緩沖鹽（pH=6.86）；水為重蒸餾水、維生素C（市售分析純）；氮?dú)鉃楦呒兊?/p>

1.3.2 色譜條件 Hypersil ODS柱（150 mm×4.6mm，2.5 m）；流動相：磷酸鹽緩沖液（pH=6.86，內(nèi)含 0.5%三乙胺）-甲醇（40∶60，V/V），使用0.45m微孔濾膜負(fù)壓過濾；流速：1.0ml/min；檢測波長：270nm，柱溫：25℃。

1.3.3 測定方法 取全血4 ml，以離心半徑為25 cm、轉(zhuǎn)速為3 000 r/min離心5 min，精密吸取上層清液1 ml，加25%維生素C溶液10 l，0.5mol/LNaOH0.5ml，混勻，加乙醚4 ml，旋渦振蕩1min，靜置1 h，精密吸取醚層置尖底試管中，以氮?dú)饬鞔蹈?，殘?jiān)?00 l流動相復(fù)溶，取20 l進(jìn)樣分析，記錄色譜圖。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同性別組平均服藥劑量及平均血藥濃度比較 不同性別平均服藥劑量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），不同性別平均血藥濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 不同年齡組平均服藥劑量與平均血藥濃度比較 ≥60歲組平均服藥劑量及平均血藥濃度與＜18歲組、18～44歲組、45～60歲組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；＜18歲組、18～44歲組及45～60歲組的女性平均血藥濃度均高于男性，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t≥2.99，均 P ＜ 0.05）。見表 2。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，女性平均血藥濃度均高于男性，說明書中記載減慢奧氮平代謝的因素有“女生”這一因素，與此相符。Fulton等[1]發(fā)現(xiàn)奧氮平的藥代動力學(xué)參數(shù)存在性別差異，國內(nèi)有研究證實(shí)同等劑量時女性的血藥濃度顯著高于男性[2]。女性患者由于易受生理因素的影響，可能導(dǎo)致女性患者對藥物較男性患者更敏感，對藥物代謝也有所不同。故提示臨床醫(yī)師可根據(jù)患者性別及其年齡段綜合考慮給藥劑量，實(shí)現(xiàn)個體化用藥。老年組的劑量與濃度較小，這與老年人的生理特點(diǎn)如器官功能減退，隨年齡增大，肝臟的代謝能力降低，對藥物耐受性較差等有關(guān)。故用藥劑量一般低于成年人，可能引起血藥濃度在體內(nèi)比正常成人要高，建議老年患者在服用奧氮平時，應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

有研究顯示[3-5]，奧氮平的服藥劑量與血藥濃度有正相關(guān)性，說明可根據(jù)調(diào)整劑量來控制血藥濃度。但是，隨著劑量增高，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能性也更大[4-5]，因此建議臨床醫(yī)師根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及臨床療效調(diào)整給藥劑量，制訂個體化給藥方案。藥師對異常檢測結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，奧氮平聯(lián)合使用氟西汀膠囊治療時，氟西汀可抑制CYP2D6代謝酶，兩藥合用可能會使奧氮平血清藥物濃度升高；奧氮平聯(lián)用氟伏沙明治療時，氟伏沙明為CYP1A2的強(qiáng)抑制劑，兩藥合用也可能會使奧氮平血清藥物顯升高。當(dāng)患者用藥依從性不佳時，奧氮平血藥濃度也會存在異常。

藥師應(yīng)對檢測結(jié)果并結(jié)合用藥劑量和聯(lián)合用藥情況進(jìn)行分析，對于異常值查閱病歷和文獻(xiàn)，分析患者的病情以及合并用藥情況，對于異常結(jié)果做出合理的解釋，發(fā)現(xiàn)不合理用藥情況及時通知醫(yī)師，以便調(diào)整用藥方案，確保療效，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。藥師在開展血藥濃度日常檢測的同時，注意定期對檢測結(jié)果進(jìn)行總結(jié)分析，并將結(jié)果發(fā)表于醫(yī)院《藥訊》上供全體醫(yī)務(wù)人員參考，以引起醫(yī)務(wù)人員的重視，通過查閱文獻(xiàn)整理有關(guān)聯(lián)用藥物對血藥濃度的影響，將整理的結(jié)果與醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行交流，以便更好地使用藥物。每周下臨床與醫(yī)師共同查房，在查房過程中特別關(guān)注進(jìn)行血藥濃度檢測的患者情況，并與醫(yī)師交流，共同探討患者的用藥并提出自己的意見和建議，以期使患者的用藥更為合理。

表1 不同性別組平均服藥劑量及平均血藥濃度比較

表2 不同年齡組平均服藥劑量與平均血藥濃度

參考文獻(xiàn)：

[1]Fulton B,Goa KL.Olanzapine,a review of it s pharmacological properties and the rapeutic efficacy in the management of schizophrenia and related psychoses[J].Drugs,1997,53(2):281.

[2]姚建軍,袁國楨,張明廉,等.奧氮平治療精神分裂癥劑量、血藥濃度和臨床效應(yīng)的性別差異[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2003,3(2):147-148.

[3]凌迎春,林秀琴,周月琴,等.精神分裂癥患者奧氮平血藥濃度與臨床的關(guān)系[J].中國基層醫(yī)藥,2014,21(9):1398-1399.

[4]王銳.觀察奧氮平治療精神分裂癥的劑量、血藥濃度與臨床療效、藥物副反應(yīng)的關(guān)系研究[J].醫(yī)藥前沿,2016,6(9):227-228.

[5]溫全勝,張傳福,盧文芬,等.精神分裂癥患者奧氮平治療的劑量、血藥濃度及臨床效應(yīng)之間的關(guān)系研究[J].北方藥學(xué),2015,1(2):103-104.