劉 磊

腎病綜合征是由腎小球疾病、糖尿病腎病等多種因素導(dǎo)致的一組臨床癥候群。難治性腎病綜合征則為出現(xiàn)經(jīng)常復(fù)發(fā)、激素依賴、激素抵抗等情況的特殊腎病綜合征，治療難度較大。目前多使用環(huán)孢素改善難治性腎病綜合征患者蛋白尿及低蛋白血癥，效果顯著。隨著研究的深入，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)霉酚酸酯對難治性腎病綜合征治療有一定幫助且安全性良好[1]。對此，本研究觀察環(huán)孢素聯(lián)合霉酚酸酯在難治性腎病綜合征患者中的應(yīng)用情況，現(xiàn)報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料 納入2014年2月至2017年2月我院84例難治性腎病綜合征患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)表法分為環(huán)孢素+霉酚酸酯組(研究組，n=42)和環(huán)孢素組(對照組，n=42)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合難治性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]者；年齡65～75歲者；自愿簽訂知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或腎衰竭者；繼發(fā)性腎病綜合征者；急慢性感染者。其中研究組男性28例，女性14例，平均年齡68.81±3.49歲，病程14.28±3.61個月；對照組男性25例，女性17例，平均年齡70.12±4.13歲，病程14.31±3.56個月。兩組一般資料無明顯差異(P>0.05)。

1.2 方法 對照組給予潑尼松片(生產(chǎn)企業(yè)：浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：5mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021207)口服，0.5mg/(kg·d),據(jù)病情恢復(fù)情況適當(dāng)減量；環(huán)孢素(生產(chǎn)企業(yè)：山東新時代藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20067992)口服，分2次5mg/(kg·d)，監(jiān)測蛋白尿、肌酐、血壓，并據(jù)此調(diào)整安全、有效劑量，不超過5mg/(kg·d)，蛋白轉(zhuǎn)陰后按每3個月10～15mg減量。觀察組在此基礎(chǔ)上加用霉酚酸酯(生產(chǎn)企業(yè)：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.5g，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20070082)口服，分2次1.5g/d，3個月后減至0.5～0.75g/d。兩組均持續(xù)6個月。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前(T1)及治療6個月(T2)后檢測兩組患者血小板活化因子水解酶(PAF-AH)、血小板活化因子(PAF)、尿腎損傷標(biāo)志物[視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、腎損傷分子-1(KIM-1)、N-乙酰-β-D葡萄糖酐酶(NAG)]及腎功能指標(biāo)[24小時尿蛋白定量、肌酐(Scr)、尿酸(UA)]水平，觀察不良反應(yīng)情況。

2.結(jié)果

2.1 兩組PAF-AH與PAF水平比較 T1時，兩組PAF-AH與PAF水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。T2時，兩組PAF-AH水平均較T1時升高，PAF水平均較T1時降低，且研究組變化幅度大于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組T1與T2時PAF-AH與PAF水平比較±s，n=42)

注：于同組T1時比較，aP<0.05。

2.2 兩組尿腎損傷標(biāo)志物比較 T1時，兩組尿RBP，KIM-1，NAG水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。T2時，兩組上述指標(biāo)水平均較T1時降低，且研究組降幅大于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組T1與T2時尿RBP，KIM-1，NAG水平比較

注：于同組T1時比較，aP<0.05。

2.3 兩組腎功能指標(biāo)比較 T1時，兩組24小時尿蛋白定量、Scr和UA水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T2時，兩組24小時尿蛋白定量均較T1時降低，且研究組降幅大于對照組(P<0.05)；兩組Scr與UA水平較TI時及組間比較無明顯差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組T1與T2時24小時尿蛋白定量，Scr，UA水平比較

注：于同組T1時比較，aP<0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 研究組出現(xiàn)尿酸升高3例，血壓升高2例，毛發(fā)增多3例，惡心嘔吐7例，不良反應(yīng)發(fā)生率35.71%(15/42)。對照組出現(xiàn)UA升高2例，血壓升高1例，毛發(fā)增多2例，惡心嘔吐5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.81%(10/42)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(χ2=1.424，P>0.05)。

3.討論

相關(guān)研究顯示難治性腎病綜合征與遺傳、腎臟病理改變(腎小球硬化、重度系膜增生、腎小管與間質(zhì)病變等)、激素使用不當(dāng)?shù)囊蛩孛芮邢嚓P(guān)[3]。近半數(shù)腎病綜合征為難治性腎病綜合征，腎臟損害加重，藥物治療反應(yīng)差，嚴(yán)重影響預(yù)后。

環(huán)孢素作為一種強(qiáng)效高選擇性環(huán)形多肽免疫抑制劑，可通過作用于T淋巴細(xì)胞分別對IL-1與IL-2的生成、受體表達(dá)進(jìn)行抑制，使腎小球基底膜的孔徑、電荷選擇性提高[4]，進(jìn)而使難治性腎病綜合征患者蛋白尿的產(chǎn)生減少。同時，該藥物還可通過收縮腎血管減少腎血流量以減少尿蛋白。此外，該藥物相對于其他免疫抑制劑不抑制造血細(xì)胞功能，選擇性作用于T淋巴細(xì)胞，對激素不敏感、抵抗、依賴，常規(guī)免疫抑制劑無效的難治性腎病綜合征治療有一定幫助[5]。PAF可促使腎內(nèi)沉積大量免疫復(fù)合物，腎小球?yàn)V過率降低，毛細(xì)血管的通透性增加，誘發(fā)蛋白尿。PAF-AH可通過水解PAF改善上述情況。RBP，KIM-1，NAG為腎臟損害的敏感標(biāo)志物[6]。本研究中，予以環(huán)孢素治療的對照組患者PAF-AH，PAF，尿腎損傷標(biāo)志物水平及24小時尿蛋白定量均較治療前顯著改善，推測與作用于T淋巴細(xì)胞使腎小球基底膜的孔徑、電荷選擇性提高，通過收縮腎血管減少腎血流量等作用有關(guān)，但環(huán)孢素具有與其使用劑量正相關(guān)的腎毒性，且對患者肝、神經(jīng)、胃腸道均有一定影響，于患者不利。

霉酚酸酯作為另一種免疫抑制劑，可于患者體內(nèi)迅速水解為具有次黃嘌呤單核苷脫氫酶(IMPDH)抑制活性的霉酚酸(MPA)，通過減少鳥嘌呤核苷酸(GTP)的合成抑制T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的增殖和功能，進(jìn)而對細(xì)胞表面黏附分子的合成、血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的增生、腎臟免疫復(fù)合物沉積、白細(xì)胞的聚集產(chǎn)生抑制，進(jìn)而對腎實(shí)質(zhì)損害、腎小球硬化提供幫助[7]。本研究中，予以環(huán)孢素聯(lián)合霉酚酸酯治療的研究組患者PAF-AH，PAF，尿腎損傷標(biāo)志物水平及24小時尿蛋白定量改善情況均優(yōu)于予以環(huán)孢素治療的對照組，推測與在環(huán)孢素治療基礎(chǔ)上，霉酚酸酯可通過減少GTP的合成抑制T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的增殖和功能以改善腎實(shí)質(zhì)損害、腎小球硬化等作用有關(guān)。此外，其他生長活躍的肝、骨髓等細(xì)胞不會受霉酚酸酯的影響，可避免其他藥物常見的細(xì)胞毒性[8]。霉酚酸酯聯(lián)合環(huán)孢素使用可減少環(huán)孢素用量，對減輕患者治療過程中的肝腎功能損害有一定幫助。本研究中研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可見該聯(lián)合療法可在增強(qiáng)療效的同時不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，推測與該聯(lián)合療法可減少環(huán)孢素用量有關(guān)。

綜上所述，環(huán)孢素可使腎小球基底膜的孔徑、電荷選擇性提高，減少腎血流量。霉酚酸酯可改善腎實(shí)質(zhì)損害、腎小球硬化。二者聯(lián)合使用治療老年難治性腎病綜合征可顯著改善PAF-AH，PAF，尿腎損傷標(biāo)志物水平及24小時尿蛋白定量，且可減少環(huán)孢素用量，于改善患者預(yù)后有利。

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