高愛濱 魏兆麗

糖尿病是一種由機體內分泌代謝障礙引發(fā)的慢性疾病，嚴重威脅著人類的健康[4]。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，2型糖尿病是由于胰島素缺乏所導致的疾病，是一種進行性的β細胞功能減退引起的疾病[22]。近年來，我國老年人中糖尿病患者迅速增加。依據世界衛(wèi)生組織(WHO)標準，據全國范圍的第3次糖尿病、IGT流行病學調查發(fā)現(xiàn)，60歲以上老年人群糖尿病患病率已達12%[23]，糖尿病呈現(xiàn)出老齡化趨勢。資料表明，糖尿病發(fā)生后10年間約有35%患者至少會發(fā)生1種并發(fā)癥，其中糖尿病患者并發(fā)心腦血管疾病占10%～20%，并且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢[24，25]。糖尿病腎病約占15%，糖尿病患者死亡的重要原因之一就是糖尿病腎病[26]。國內外的研究都表明血清Cys-C可更好地反映腎功能受損情況，Cys-C的變化早于血肌酐，可成為糖尿病腎病早期診斷有價值的臨床指標，而且認為應對糖尿病患者盡早行血清Cys-C檢測，觀察疾病的進展，早期干預治療。許多臨床研究證實，格列喹酮和胰激肽原酶均可改善糖尿病腎病患者Cys-C等炎性指標。但是格列喹酮聯(lián)合胰激肽原酶對糖尿病腎病患者Cys-C的影響，目前還沒有報道，尚需進一步深入研究。

本研究通過選用格列喹酮聯(lián)合胰激肽原酶治療糖尿病腎病患者，探討格列喹酮和胰激肽原酶對糖尿病腎病的療效，并通過檢測其血清Cys-C的變化，探討兩者聯(lián)合作用的作用機制，為早期診斷和干預治療糖尿病腎病提供一定的理論依據。從而可以判斷糖尿病腎病的嚴重程度，做到早診斷、早治療，延緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，降低糖尿病患者的致殘率和致死率，為臨床診治糖尿病腎病提供一個新的思路。

1.資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年2月于我院內分泌科住院治療的糖尿病患者145例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WH0)糖尿病診斷標準，排除有急慢性腎炎、充血性心力衰竭、泌尿系感染、腎結石、發(fā)熱、糖尿病酮癥酸中毒、近期使用腎毒性藥物及中毒等可能引起腎損傷及蛋白尿的因素者。根據UAER的水平，分為對照組(A組，UAER<200μg/min)71例和實驗組(B組，UAER>200μg/min)74例。其中，A組患者中男性36例，女性35例，平均年齡53.73±15.14歲，平均病程5.26±5.36年。B組患者中男性35例，女性39例，平均年齡56.69±11.44歲，平均病程7.63±5.95年。將B組隨機分為格列喹酮治療組(C組)21例、胰激肽原酶治療組(D組)32例及聯(lián)合治療組(E組)21例。全部患者均予糖尿病常規(guī)綜合治療措施，其中包括口服和(或)皮下注射降糖藥物治療、飲食干預及適度運動療法，合并血脂異常者予以調脂藥治療，合并高血壓的給予降壓藥物治療，均抽取FPG、2hPG、HbA1c、Cr、Cys-C、UA等指標，B組給予藥物治療至少1周后復查Cys-C。A組、B組患者比較，平均年齡、性別構成、腹圍、BMI等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，不具有可比性。

1.2 觀察指標 收集并記錄所有患者的臨床資料及實驗室指標，包括性別、年齡、病程、體重指數(BMI)、腹圍、入院時的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。生化指標包括空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlC)、肌酐(Cr)、胱抑素(Cys-C)等。B組治療后復查Cys-C水平。所有入組患者均進行眼底照相檢查。

1.3 儀器和方法 患者晚餐后禁食10～14小時，次日空腹采靜脈血，采用我院全自動生化分析儀檢測生化指標，采用高壓液相法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測尿微量白蛋白。

2.結果

2.1 一般資料比較 A組、B兩組年齡、性別、BMI、腹圍、血壓、FPG、HbA1c、ALT、AST、UA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Lpa等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，A組的病程，HbA1c，2hPG，UAER，BUN，Cr，Cys-C與B組比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 C組、D組、E組三組治療前后Cys-C水平比較 治療前三組患者的Cys-C水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后E組患者的Cys-C水平下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3、表4。但治療后C組與D組的Cys-C下降水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表2。

2.3 C組、D組、E組三組患者治療前后Cys-C水平的比較：三組治療后Cys-C水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中，E組患者治療后Cys-C水平下降更明顯(P<0.01)，見表5。

2.4 對糖尿病腎病發(fā)病的危險因素進行Logistic回歸分析：性別，年齡，BMI，腹圍，F(xiàn)PG，HbA1c，ALT，AST，UA，TC，TG，LDL-C，HDL-C，Lpa均不能進入回歸模型(P>0.05)，見表6。

表1 各組基本資料比較±s)

注：與B組比較：*P<0.05。

表2 C組、D組治療前后Cys-C水平比較±s)

表3 C組、E組治療前后Cys-C水平比較±s)

注：治療后與C組比較：*P<0.05。

表4 D組、E組治療前后Cys-C水平比較±s)

注：治療后與D組比較：*P<0.05。

表5 C組、D組、E組治療前后Cys-C結果、數值比較±s)

注：與治療前比較：*P<0.05，△P<0.01。

表6 糖尿病腎病危險因素Logistic回歸分析

3.討論

糖尿病腎病是糖尿病患者主要死亡原因之一，起病隱匿，早期腎損害尚處于可逆階段，一旦發(fā)展至臨床糖尿病腎病階段很難逆轉。因此，早期干預和治療尤為重要。大量的研究表明：糖尿病患者的微血管病變是長期的機體高血糖所致的血管內皮細胞損傷[26]。糖尿病腎病發(fā)病機制復雜，包括血液動力學改變、生化代謝紊亂、血管內皮功能受損等，內皮素(ET)在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[27]，其收縮效應及促進增殖效應導致腎血管收縮，腎血流下降，腎小球濾過率下降，促進系膜增殖及細胞外基質的合成并參與炎癥介質的釋放，進而導致腎小球損害及硬化[28]。

目前臨床仍以UAER作為糖尿病腎病分期的主要依據，但其易受感染、飲食、運動等因素影響。近年研究發(fā)現(xiàn)一種低分子量分泌性蛋白質，即胱氨酸蛋白酶抑制劑C，又稱血清胱抑素C(Cys-C)，它不受肌肉、性別、年齡、飲食、炎性反應等因素的干擾，能自由通過腎小球濾過膜，并在近曲小管迅速降解。腎臟是清除循環(huán)中Cys-C的唯一器官，可以作為反映腎小球濾過率的靈敏標志物，當腎小球出現(xiàn)輕微損傷時，血中Cys-C濃度即可出現(xiàn)升高，并隨著病情進展而逐漸增高[5]。Cys-C是一種所有有核細胞都能表達的分子量極低的蛋白質，不會隨著24小時晝夜節(jié)律變化而變化。機體產生的具有穩(wěn)定性的Cys-C主要經過腎臟排泄。在本研究中，對照組Cys-C水平明顯低于實驗組，與既往研究結果一致，充分說明糖尿病腎病患者隨著病情的加重Cys-C水平升高，其原因可能是糖尿病患者高糖毒性使蛋白質非酶糖基化產生糖基化終產物，糖基化終產物在腎臟中形成后使腎小球基底膜支架結構孔徑增粗，通透性升高，引起蛋白尿和糖尿病腎病。蘇永等[6]研究進一步證實，Cys-C與糖尿病腎病的嚴重程度呈正相關，可反映糖尿病腎損害的嚴重程度，并可作為早期診斷糖尿病腎損害的依據之一。

胰激肽原酶屬于絲氨酸蛋白酶類，為絲氨酸蛋白的水解酶，將激肽原分解為活性多肽，主要是胰激肽及其裂解產物緩激肽。研究表明在糖尿病早期激肽釋放酶明顯降低，從而影響激肽釋放酶及激肽釋放系統(tǒng)對血管的調節(jié)功能[29]。外源性胰激肽原酶可在一定程度上改善糖尿病腎病患者減弱的激肽活性，激活激肽系統(tǒng)，這是因為緩激肽主要作用于動脈壁和毛細血管，使其擴張，改善微循環(huán)，改善腎小球毛細血管的功能，抑制系膜細胞因長期的高血糖損傷所造成的過度增生，分解基質膠原，防止基底膜的增厚[30]。同時緩激肽可以激活纖溶系統(tǒng)，預防腎小球毛細血管內微血栓形成，防止腎小球缺血壞死。這是因為糖尿病患者多伴有脂代謝紊亂，升高的脂質沉積在腎小球基底膜，刺激基底膜細胞增殖和細胞外間質生成，從而損害腎臟。長期應用胰激肽原酶治療可以對高密度脂蛋白紊亂均有一定的改善，對糖尿病大血管病變的防治有益。正是通過上述機制胰激肽原酶有明顯降低尿蛋白的排泄作用，并能保持腎功能穩(wěn)定。本研究及相關文獻發(fā)現(xiàn)，實驗組患者加用胰激肽原酶治療后Cys-C水平顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。則從另一方面證明了激肽釋放酶—激肽系統(tǒng)與糖尿病腎病關系密切。與既往研究結果相符，提示胰激肽原酶有明確的腎臟保護作用。

格列喹酮作為二代磺脲類促泌劑，是一種通過雙通道排泄的降糖藥，它是唯一可以用于糖尿病腎病、慢性腎臟損傷階段的藥物，具有良好的降糖作用及安全性，同時兼具腎臟保護作用，獲得全球多個權威指南推薦。李春霖[31]等研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病早期腎病患者[尿白蛋白/肌酐比值(ACR)≥30μg/mg，血肌酐(SCr)<177.8μmol/L]，經格列喹酮治療2個月后血糖各指標顯著下降，研究結果顯示不升高患者尿氮素(BUN)，SCr，ACR[29]，甚至UAER明顯降低，SCr水平呈下趨勢，內皮素(ET)、血栓因子2(TXB2)降低，一氧化氮(NO)濃度、前列腺素F1a(PGF1a)升高，意味著格列喹酮通過減少血小板聚集，改善腎血管收縮狀態(tài)，糾正缺血和炎癥,增加腎血流量，實現(xiàn)腎功能改善作用[20]。本研究提示實驗組患者加用格列喹酮后治療后Cys-C水平顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

本研究提示胰激肽原酶組、格列喹酮組及聯(lián)合治療組治療后Cys-C水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中，聯(lián)合治療組患者治療后Cys-C水平下降更明顯(P<0.01)。由此能夠看出此兩種藥物進行聯(lián)合應用能夠提升患者的臨床療效。

綜上所述，臨床上檢測血清Cys-C的變化，可為早期診斷和干預治療糖尿病腎病提供一定的理論依據，從而可以判斷糖尿病腎病的嚴重程度，做到早診斷、早治療，延緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，降低糖尿病患者的致殘率和致死率，為臨床診治糖尿病腎病提供新的思路。格列喹酮聯(lián)合胰激肽原酶治療糖尿病腎病患者，具有協(xié)同作用，可更有效地減少尿蛋白的排泄，減輕腎小球損害，延緩糖尿病腎病、慢性腎功能不全進展，較好地保護腎功能。

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