黃 榮 曾曉紅 陳 默

宮頸癌是常見的女性生殖器官惡性腫瘤，年齡大于65歲的宮頸癌患者約占發(fā)病總?cè)藬?shù)的25%[1]。手術(shù)是早期腫瘤的首選治療方案，對(duì)有高危因素的患者術(shù)后需要補(bǔ)充放療和化療。由于老年患者臟器功能減退及骨髓儲(chǔ)備功能低下，放化療時(shí)骨髓抑制及胃腸道毒副反應(yīng)的發(fā)生率較高。多項(xiàng)研究[2，3]報(bào)道采用盆骨骨髓劑量保護(hù)的調(diào)強(qiáng)放療(bone marrow sparing intensity modulated radiotherapy，BMS-IMRT)能降低骨髓照射劑量體積,減少血液學(xué)毒性反應(yīng)(Hematologic toxicity,HT)的發(fā)生。筆者對(duì)93例老年宮頸癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討在老年宮頸癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療中應(yīng)用骨髓保護(hù)技術(shù)的臨床價(jià)值。

1.資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集從2013年10月至2015年12月，在本院接受手術(shù)和術(shù)后輔助放療年齡≥60歲老年宮頸癌患者93例。術(shù)前FIGO分期(2009年)IB1期～ⅡA1期。病理為宮頸鱗狀細(xì)胞癌。手術(shù)方式均采用廣泛子宮、雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤和切緣陽性等危險(xiǎn)因素。在93例患者中，43例采用骨髓保護(hù)調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(研究組)，50例常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療(對(duì)照組)。兩組的平均年齡分別為65.6±4.7歲和64.7±5.2歲，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組的身高體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)分別為20.9±1.9和20.9±1.9，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2 放療方法 飛利浦85cm大孔徑CT模擬機(jī)進(jìn)行定位CT掃描。臨床靶體積(clinical target volume，CTV)、計(jì)劃靶體積(planning target volume，PTV)和危及器官(小腸、直腸和膀胱)參考美國腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)靶區(qū)勾畫指南[4]勾畫。治療組以盆骨骨髓腔定義作為骨髓并進(jìn)行勾畫(包括腰骶骨、髂骨、坐骨、恥骨、股骨上段及雙側(cè)股骨頭)，骨髓劑量限量：V10≤90%(V10代表10%處方劑量覆蓋體積占總體積的百分比)，V20≤75%，V40≤38%；對(duì)照組盆骨骨髓不限定劑量。兩組其他危及器官劑量限量相同，分別為：膀胱V45≤30%，直腸V30≤60%，小腸V40≤30%。在瓦里安Eclipse13.5計(jì)劃系統(tǒng)完成計(jì)劃設(shè)計(jì)，均采用6MV-X線7野等中心IMRT，射線入射角度0°，51°，103°，155°，206°，258°和309°；固定劑量率400MU/cGy；處方劑量45Gy/25次，95%PTV接受100%處方劑量，98%PTV接受95%處方劑量。外照射結(jié)束后采用192Ir腔內(nèi)后裝治療補(bǔ)充殘端劑量(A點(diǎn)劑量14Gy～18Gy/2～3次)。

1.3 計(jì)劃評(píng)估 ①PTV靶區(qū)劑量的均勻性指數(shù)(homogeneity index，HI)和適形度指數(shù)(conformity index，CI)；HI值越小(接近1)，表示靶區(qū)劑量均勻性越好；CI值范圍是0～1，值越大，表示適形度越好。②危及器官(骨髓、腸、膀胱、直腸)受照劑量和體積。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 參照美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)急性放射損傷評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(1995)[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行資料分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組計(jì)劃靶區(qū)(PTV)的劑量學(xué)比較 研究組與對(duì)照組的HI無顯著差異(1.052±0.004 vs 1.053±0.003,t=-0.984,P=0.327)；兩組的CI無顯著性差異(0.927±0.008 vs 0.931±0.006,t=-1.961,P=0.052)。

2.2 兩組危及器官(骨髓、膀胱、小腸和直腸)的劑量體積參數(shù)比較 研究組骨髓的V10，V20和V40明顯低于對(duì)照組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他危及器官的劑量體積參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組危及器官劑量體積參數(shù)對(duì)比(%)

注：V10代表10%處方劑量覆蓋體積占總體積的百分比，V20、V30、V40、V45以此類推。

2.3 兩組治療中不良反應(yīng)比較 兩組均未出現(xiàn)Ⅳ°不良反應(yīng)。研究組中9例出現(xiàn)Ⅱ°以上血液學(xué)不良反應(yīng)(Ⅱ°7例和Ⅲ°2例)，對(duì)照組有21例(Ⅱ°16例和Ⅲ°5例)，研究組明顯低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；下消化道和泌尿系統(tǒng)Ⅱ°以上不良反應(yīng)兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較(例/%)

3.討論

HT是婦科腫瘤術(shù)后放療常見的不良反應(yīng)。放療時(shí)射線照射野內(nèi)的骨髓基質(zhì)和造血干細(xì)胞的損壞，導(dǎo)致血細(xì)胞更新能力下降。臨床上主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少、血小板減少或貧血。骨髓的放射性損傷程度與受照射的體積和劑量有關(guān)。老年患者臟器功能減退及骨髓儲(chǔ)備功能低下，放化療的骨髓抑制及胃腸道毒副反應(yīng)的發(fā)生率較高。人體內(nèi)近1/2的活性骨髓分布在骨盆[6]，從放射生物效應(yīng)的分類來說，骨髓屬于“并聯(lián)器官”，因而減少骨髓受照劑量和體積對(duì)于降低HT具有一定的積極作用。

調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(Intensity-modulated radiation therapy，IMRT)采用多個(gè)入射角度和不同劑量率的射線、限制靶區(qū)和正常組織受照劑量、逆向運(yùn)算等方法優(yōu)化劑量分布，從而提高腫瘤靶區(qū)的適形度、減少周圍正常組織劑量。多項(xiàng)劑量學(xué)研究[7,8]顯示在保證腫瘤靶區(qū)適形度和均勻度的同時(shí)，對(duì)骨髓限值的IMRT能有效地降低骨髓照射劑量和體積，減少嚴(yán)重HT的發(fā)生率。Mell等[9]報(bào)道的INTERTECC-2多中心II期臨床研究表明，對(duì)IB-IVA期宮頸癌同期放化療患者采用骨髓限制IMRT，3°以上中性粒細(xì)減少明顯低于非限制組(8.6% vs.27.1%，P=0.035)。張芹等[2]對(duì)70例宮頸癌術(shù)后同期放化療患者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)分組研究，結(jié)果顯示骨髓限定組的HT較非限值組輕(P<0.05)。本研究針對(duì)老年宮頸癌術(shù)后放療患者的骨髓進(jìn)行保護(hù)，劑量學(xué)研究結(jié)果顯示研究組的骨髓劑量體積參數(shù)(V10，V20和V40)明顯低于對(duì)照組，而PTV的劑量覆蓋率和其他危及器官(小腸、直腸和膀胱)的劑量體積參數(shù)兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)論與文獻(xiàn)報(bào)道的基本一致。本研究臨床觀察不良反應(yīng)的結(jié)果也顯示研究組的Ⅱ°以上HT明顯低于對(duì)照組(20.9% vs 42%,P<0.05)；而在消化道和泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)方面，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；提示在老年患者中應(yīng)用骨髓保護(hù)IMRT技術(shù)可以有效降低嚴(yán)重HT的發(fā)生率，但不會(huì)增加其他危及器官的不良反應(yīng)。

骨髓保護(hù)技術(shù)除了降低急性骨髓毒性反應(yīng)的作用外，對(duì)減少放療所致的不完全性骨折的作用也值得關(guān)注。不完全性骨折是發(fā)生于礦物質(zhì)減少或彈性抵抗力降低的異常骨組織的應(yīng)力性骨折，與老年女性、絕經(jīng)狀態(tài)、糖皮質(zhì)激素使用和放療等因素有關(guān)。楊洪娟等[10]報(bào)道在宮頸癌放療后患者中，不完全性骨折的發(fā)生率約15.4%；絕經(jīng)狀態(tài)是放療后患者發(fā)生骨折的重要危險(xiǎn)因素。在Uezono等[11]的研究中，骨盆衰竭骨折患者均為絕經(jīng)后患者。本文針對(duì)老年宮頸癌患者的盆骨骨髓進(jìn)行保護(hù)，在減少骨髓受照體積的同時(shí)減少了盆骨本身的受照體積，可能對(duì)降低盆骨骨折的發(fā)生率產(chǎn)生有益影響，結(jié)果有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，在老年宮頸癌術(shù)后放療中應(yīng)用骨髓保護(hù)技術(shù)可以在保證治療靶區(qū)覆蓋率，不增加小腸、直腸和膀胱劑量的前提下，有效降低骨髓的受照劑量和體積，減少嚴(yán)重血液學(xué)毒性反應(yīng)的發(fā)生率。對(duì)減少不完全性骨折的作用還有待進(jìn)一步觀察。

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