王雪寧，朱明慧，紀(jì)增輝，王曉偉，徐翠翠

廊坊市第四人民醫(yī)院1腫瘤科，2醫(yī)務(wù)科，4神經(jīng)內(nèi)科，5產(chǎn)科，河北 廊坊 065700

3文安縣醫(yī)院普外科，河北 廊坊 065800

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)臨床流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，其在女性惡性腫瘤中的發(fā)病率已高居第1位[1]，嚴(yán)重威脅女性的健康。近年來(lái)，隨著腫瘤標(biāo)志物在疾病的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用日益重要和廣泛，諸多惡性腫瘤標(biāo)志物的研究已成為臨床研究的熱點(diǎn)。在與乳腺癌相關(guān)的基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素受體β（estrogen receptor β，ERβ）參與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，故認(rèn)為ERβ與乳腺癌的治療預(yù)后具有相關(guān)性[2]。本研究通過(guò)探討ERβ在乳腺癌組織中的表達(dá)與乳腺癌綜合治療預(yù)后的相關(guān)性，旨在為臨床乳腺癌綜合治療的預(yù)后評(píng)估提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月至2013年12月于廊坊市第四人民醫(yī)院就診的204例乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①全部為女性；②經(jīng)術(shù)后病理組織活檢確診為原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌；③雌激素受體陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性；④腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并其他組織的惡性腫瘤；②患者合并生殖或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病以及可對(duì)待檢測(cè)ERβ的陽(yáng)性表達(dá)產(chǎn)生干擾的疾病；③患者合并肝腎功能異常及心腦血管等內(nèi)外科嚴(yán)重疾病。204例乳腺癌患者的年齡為28～70歲，平均（45.4±15.5）歲；臨床分期：Ⅱ期107例，Ⅲ期97例。

1.2 方法

全部患者均行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后給予系統(tǒng)性輔助化療序貫內(nèi)分泌治療或單獨(dú)內(nèi)分泌治療。其中，化療方案采用環(huán)磷酰胺+多柔比星+5-氟尿嘧啶（FAC）方案：環(huán)磷酰胺，靜脈滴注，使用劑量為500 mg/m2，第1天使用；多柔比星，靜脈滴注，使用劑量為50 mg/m2，第1天使用；5-氟尿嘧啶，靜脈滴注，使用劑量為500 mg/m2，第1天使用。21 d為1個(gè)周期，連續(xù)化療6個(gè)周期。內(nèi)分泌治療藥物采用依西美坦，口服，每天25 mg，至隨訪結(jié)束，所有患者均未停藥。檢測(cè)全部患者術(shù)后乳腺癌組織中ERβ的表達(dá)水平，并觀察患者綜合治療后的1年復(fù)發(fā)率及死亡率，分析各項(xiàng)指標(biāo)與ERβ表達(dá)的相關(guān)性。所有患者均手術(shù)切除乳腺癌組織，同時(shí)采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)乳腺癌組織中ERβ的陽(yáng)性表達(dá)情況，計(jì)算陽(yáng)性表達(dá)評(píng)分，并分析其表達(dá)程度與乳腺癌綜合治療預(yù)后的相關(guān)性。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

預(yù)后評(píng)價(jià)主要觀察乳腺癌患者的1年復(fù)發(fā)率和死亡率?；颊呓M織中ERβ的表達(dá)程度采用光學(xué)顯微鏡下盲法比較，隨機(jī)選擇5個(gè)高倍鏡視野進(jìn)行評(píng)分。染色強(qiáng)度評(píng)分：無(wú)色為0分，淺黃色為1分，黃色為2分，棕褐色為3分。陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比評(píng)分：無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞為0分，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目所占比例1%～25%為1分，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目所占比例26%～50%為2分，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目所占比例51%～75%為3分，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目所占比例76%～100%為4分[3]?？偡譃槟[瘤細(xì)胞染色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比兩項(xiàng)評(píng)分之和；其中，≥3分為ERβ表達(dá)陽(yáng)性，﹤3分為ERβ表達(dá)陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析乳腺癌組織中ERβ的表達(dá)與乳腺癌患者復(fù)發(fā)及生存的相關(guān)性。若回歸系數(shù)的最大似然估計(jì)值和OR值均﹥0，則陽(yáng)性表達(dá)水平與該指標(biāo)呈正相關(guān)，反之為負(fù)相關(guān)。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后

所有患者均隨訪12～26個(gè)月，中位隨訪為18個(gè)月。經(jīng)綜合治療，204例乳腺癌患者的1年復(fù)發(fā)率為19.1%（39/204），死亡率為7.4%（15/204）。

2.2 影響ERβ表達(dá)的單因素分析

1年復(fù)發(fā)和死亡患者乳腺癌組織中ERβ的表達(dá)評(píng)分均高于1年未復(fù)發(fā)和生存的乳腺癌患者，臨床分期為Ⅲ期乳腺癌組織中ERβ的表達(dá)評(píng)分高于Ⅱ期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）；絕經(jīng)與未絕經(jīng)患者乳腺癌組織中ERβ的表達(dá)評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表1）

表1 影響ERβ表達(dá)的單因素分析（分，±s）

表1 影響ERβ表達(dá)的單因素分析（分，±s）

因素 例數(shù)（n=204）ERβ表達(dá)評(píng)分t值P值

2.3 ERβ表達(dá)與乳腺癌患者生存及復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析

經(jīng)Logistic回歸分析，生存患者的OR值﹤0，復(fù)發(fā)患者的OR值﹥0；乳腺癌組織中ERβ的表達(dá)與乳腺癌患者的生存及復(fù)發(fā)具有相關(guān)性（P﹤0.05）。（表2）

3 討論

由于乳腺癌篩查尚未普及，早期癥狀不典型，確診時(shí)腫瘤直徑多超過(guò)2 cm，約1/3的患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]，單純手術(shù)治療不能提高患者的生存率。因此，臨床治療多采用包括手術(shù)、化療及內(nèi)分泌治療在內(nèi)的系統(tǒng)性綜合療法[5-6]。本研究選取204例ER陽(yáng)性、HER2陰性、淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者，根據(jù)IBCSG11-93和IBCSGⅦ/12-93聯(lián)合研究的結(jié)論[7-8]，采用FAC化療方案序貫依西美坦內(nèi)分泌治療，或者依西美坦單獨(dú)內(nèi)分泌治療作為全身系統(tǒng)性治療方案，其中，含蒽環(huán)類的FAC化療方案被認(rèn)為是乳腺癌的一線化療方案，在手術(shù)基礎(chǔ)上可明顯提高乳腺癌患者的生存率。依西美坦屬于第三代類芳香化酶抑制劑，具有不可逆地與芳香化酶結(jié)合，抑制雌激素生成的作用。芳香化酶抑制劑可以通過(guò)抑制芳香化酶的活性阻斷雌激素的合成，從而減少激素受體陽(yáng)性乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[9]。

ERβ是雌激素受體的亞型之一，屬于甾體激素受體超家族成員，主要見于人類乳腺、腦、心血管、泌尿生殖系統(tǒng)和骨組織等。有研究發(fā)現(xiàn)，ERβ具有保護(hù)正常乳腺組織、抑制惡變的作用，屬于重要的抑癌基因之一[10]。針對(duì)其作用機(jī)制的分子研究發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，經(jīng)ERβ基因轉(zhuǎn)染的乳腺癌細(xì)胞可出現(xiàn)明顯細(xì)胞周期G1/S期停滯，甚至誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。此外，研究發(fā)現(xiàn)，ERβ可以對(duì)抗ERα，進(jìn)而降低腫瘤的發(fā)生率[11]。

雖然部分研究均認(rèn)為ERβ屬于抑癌基因，具有較好的乳腺癌保護(hù)作用，但由于分子信號(hào)通路和作用的復(fù)雜性，并隨著基礎(chǔ)研究的深入，部分研究甚至得出了相反的結(jié)論，認(rèn)為ERβ的高表達(dá)具有導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生，并促進(jìn)其浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的作用。因此，目前關(guān)于ERβ的在乳腺癌中的生物學(xué)行為尚無(wú)統(tǒng)一定論，既有抑癌效應(yīng)，又具有促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和抑制乳腺癌細(xì)胞凋亡的作用[12]。

本研究通過(guò)對(duì)乳腺癌組織中ERβ的表達(dá)水平與綜合治療的預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，1年復(fù)發(fā)或死亡乳腺癌患者乳腺癌組織中ERβ的表達(dá)水平高于1年無(wú)復(fù)發(fā)或生存的乳腺癌患者，且與乳腺癌患者的生存呈負(fù)相關(guān)，與復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，因此，本研究推測(cè)ERβ可能促進(jìn)乳腺癌的浸潤(rùn)、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。同時(shí)，本研究亦表明檢測(cè)患者術(shù)后乳腺癌組織中ERβ的表達(dá)情況，可評(píng)估乳腺癌患者綜合治療的預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療。

綜上所述，本研究仍存在諸多不足之處，如研究?jī)H限于單一的ERβ表達(dá)水平檢測(cè)，未能進(jìn)行更多腫瘤生物標(biāo)志物的檢驗(yàn)，也未能進(jìn)行細(xì)胞水平的調(diào)控研究。因此，要充分闡明ERβ與乳腺癌患者預(yù)后的相關(guān)性，需要更進(jìn)一步的研究證實(shí)。

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