肖芳芳，郭茜，齊秀恒

中國(guó)石油中心醫(yī)院腫瘤科，河北 廊坊 065000

晚期胃癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移在臨床中較為常見(jiàn)，其中，化療是晚期胃癌的主要治療方法，可以改善胃癌患者的預(yù)后，但目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。既往化療方案的不良反應(yīng)大，且療效有限，因此，如何提高晚期胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床療效和生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間是目前臨床的一大難題，也是目前的研究熱點(diǎn)。恩度是中國(guó)自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑，研究表明，其對(duì)血管生成的抑制作用效果好、安全性高。本研究回顧性分析了60例晚期胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，總結(jié)并比較了不同方案的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，旨在為晚期胃癌的治療提供科學(xué)選擇藥物的理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年2月至2016年2月于中國(guó)石油中心醫(yī)院收治的60例晚期胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①治療前，患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診為晚期胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移；②所有患者的卡氏評(píng)分（Karnofsky’s performance scoring，KPS）﹥60分；③預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；④未進(jìn)行過(guò)全身化療；⑤血常規(guī)及心電圖指標(biāo)基本正常；⑥無(wú)本研究使用的藥物禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)化療藥物過(guò)敏者；②肝腎功明顯異常者；③合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。60例晚期胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者中，男35例，女25例；年齡54.9～80.7歲，平均（68.2±11.9）歲；病程0.4～4.0年，平均（2.5±1.2）年；中分化腺癌36例，低分化腺癌19例，印戒細(xì)胞癌5例；經(jīng)上腹部增強(qiáng)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）確診患者55例，經(jīng)腹腔鏡檢查確診患者5例。根據(jù)治療方案的不同將患者分為試驗(yàn)組（n=32）和對(duì)照組（n=28）。對(duì)照組患者采用紫杉醇聯(lián)合卡培他濱化療方案，試驗(yàn)組患者采用恩度聯(lián)合紫杉醇、卡培他濱方案。其中，對(duì)照組患者中，男17例，女11例；年齡54.9～79.5歲，平均（67.2±12.3）歲；病程0.4～4.0年，平均（2.2±1.8）年；腹膜轉(zhuǎn)移18例（64.3%），腹盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例（53.6%），轉(zhuǎn)移性惡性腹腔積液11例（39.3%），卵巢種植轉(zhuǎn)移7例（25.0%）。試驗(yàn)組患者中，男18例，女14例；年齡58.3～80.7歲，平均（69.5±11.2）歲；病程0.4～3.8年，平均（2.1±1.7）年；腹膜轉(zhuǎn)移22例（68.8%），腹盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例（53.1%），惡性腹腔積液13例（40.6%），卵巢種植轉(zhuǎn)移17例（53.1%）。兩組患者的年齡、性別、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用紫杉醇聯(lián)合卡培他濱化療方案進(jìn)行治療。紫杉醇劑量為135～175 mg/m2，緩慢靜脈滴注；卡培他濱1000 mg/m2，餐后30 min口服，早晚各1次，d1～d14。試驗(yàn)組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上加用了恩度，7.5 mg/m2靜脈滴注，d1～d14，間隔7 d，每21天為1個(gè)周期[1]。兩組患者的化療療程均為2～6個(gè)周期，每例患者均接受至少2個(gè)周期的化療。清晨空腹抽取外周靜脈血液3～5 ml測(cè)定血清腫瘤標(biāo)志物，靜脈血液凝固后，以3 000 r/min的速度離心10 min，分離血清，將樣本于15～30℃的室溫下保存，時(shí)間不超過(guò)8 h。若8 h內(nèi)無(wú)法完成，需于2～8℃的溫度下冷藏保存，但不能超過(guò)48 h。其中，癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）采用化學(xué)發(fā)光免疫分析（chemiluminescent immunoassay，CLIA）法檢測(cè)；糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析（electrical chemiluminescent immunoassay，ECLIA）法檢測(cè)。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括腹膜轉(zhuǎn)移程度、療效、血清腫瘤標(biāo)志物和不良反應(yīng)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；測(cè)量病灶包括原發(fā)病灶和腹膜轉(zhuǎn)移灶。

參照日本胃癌研究會(huì)制定的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]評(píng)估腹膜轉(zhuǎn)移程度。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移分級(jí)：①P0，胃漿膜、大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、腸系膜、腹腔臟器漿膜以及腹壁、腹膜無(wú)播種性轉(zhuǎn)移；②P1，近胃癌腹膜（橫結(jié)腸以上，包括大網(wǎng)膜）有播種，而遠(yuǎn)處腹膜（橫結(jié)腸以下腹膜和膈面）無(wú)轉(zhuǎn)移；③P2，遠(yuǎn)處腹膜少數(shù)轉(zhuǎn)移（僅卵巢轉(zhuǎn)移也記作P2），可計(jì)數(shù)；④P3，遠(yuǎn)處腹膜多數(shù)轉(zhuǎn)移，無(wú)法計(jì)數(shù)。

患者在治療過(guò)程中，每2個(gè)周期結(jié)束后全面復(fù)查1次，并進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照2009年RECIST修訂版1.1版實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST version 1.1）對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)：①完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)病灶消失；②部分緩解（partial response，PR），基線病灶最大徑之和至少減少30%；③疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），基線病灶最大徑之和有減少但未達(dá)PR或增大但未達(dá)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；④PD，基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶。有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。療效評(píng)價(jià)結(jié)束后，出現(xiàn)PD或嚴(yán)重不良反應(yīng)不耐受的患者則停止該化療方案。

血清腫瘤標(biāo)志物的測(cè)定：將兩組患者治療前后的血清CEA、CA72-4的指標(biāo)進(jìn)行比較。治療后的檢測(cè)時(shí)間與影像學(xué)檢查同步，于下一個(gè)周期化療前1周內(nèi)復(fù)查。以患者最后接受的化療周期數(shù)為截點(diǎn)進(jìn)行療效評(píng)定。檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物CEA和CA72-4，其陽(yáng)性判定指標(biāo)為檢測(cè)值分別高于5.00 ng/ml、10.00 μg/ml。

根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCCN）制定的通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)，將抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分為1～4級(jí)：1級(jí)，輕度反應(yīng)；2級(jí)，中度反應(yīng)；3級(jí)，嚴(yán)重反應(yīng)；4級(jí)，致命的嚴(yán)重反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

試驗(yàn)組接受2個(gè)周期化療的患者為3例（9.4%），4個(gè)周期化療的患者為9例（28.1%），6個(gè)周期化療的患者為20例（62.5%）。對(duì)照組接受2個(gè)周期化療的患者為5例（17.9%），4個(gè)周期化療的患者為8例（28.6%），6個(gè)周期化療的患者為15例（53.6%）。試驗(yàn)組患者的RR為62.5%，高于對(duì)照組患者的17.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.323，P﹤0.05）；試驗(yàn)組患者的DCR為81.3%，高于對(duì)照組患者的 28.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.715，P﹤0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的主要不良反應(yīng)為惡心嘔吐、脫發(fā)及手足反應(yīng)、心律失常。試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為56.3%（18/32）和71.4%（20/28），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.287，P﹥0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA72-4的比較

末次化療結(jié)束后，兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA72-4的含量較治療前均有所下降（P﹤0.05），試驗(yàn)組患者腫瘤標(biāo)志物CEA、CA72-4的含量下降程度均較對(duì)照組明顯（P﹤0.05）；兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA72-4的含量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物CEA、CA72-4的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物CEA、CA72-4的比較（±s）

組別CEA（ng/ml）治療前 治療后CA72-4（μg/ml）治療前 治療后

3 討論

胃癌的起病較為隱匿，多數(shù)中國(guó)的胃癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，因此，患者的生存期短，預(yù)后差。如何延長(zhǎng)胃癌患者的生存時(shí)間并提高其生活質(zhì)量是亟需臨床工作者研究和探討的問(wèn)題?；煘橥砥谖赴┑闹饕委煼椒?，可以改善胃癌患者的預(yù)后，但是目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。腫瘤的生長(zhǎng)依賴于新生血管的生成，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與血管內(nèi)皮抑素表達(dá)水平的比值越高，腫瘤生長(zhǎng)得越快[3-4]。VEGF可與血管內(nèi)皮特異性結(jié)合，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)。血管內(nèi)皮抑素能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，進(jìn)而抑制新生血管的生長(zhǎng)?；谶@一機(jī)制的抗腫瘤血管生成治療是近年來(lái)腫瘤治療的新策略，通過(guò)抑制腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。胃癌屬于富血供生長(zhǎng)的惡性腫瘤，抗腫瘤血管生成治療的效果值得期待。

恩度是中國(guó)自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑，血管的生成抑制作用效果強(qiáng)，安全性好。其作用機(jī)制包括以下幾點(diǎn)：①特異性作用于腫瘤新生細(xì)胞的血管內(nèi)皮，通過(guò)誘導(dǎo)凋亡、抑制遷移等機(jī)制抑制腫瘤生長(zhǎng)；②調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮抑素的表達(dá)和蛋白水解酶的活性致腫瘤細(xì)胞休眠。而其不良反應(yīng)輕，安全性好，不易產(chǎn)生耐藥性[5-7]。

紫杉醇、卡培他濱及恩度被廣泛應(yīng)用于治療各種惡性腫瘤，取得了一定療效，但對(duì)晚期胃癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的治療研究甚少。紫杉醇與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用能夠起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，恩度能夠抑制腫瘤血管的生成[8-9]。本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者的RR為62.5%，DCR為81.3%，均高于對(duì)照組（P﹤0.05），治療效果更好，病情控制得更加穩(wěn)定。治療后，兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA72-4的含量均有所下降，但是加用恩度的患者，其血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA72-4的含量下降更明顯（P﹤0.05），說(shuō)明紫杉醇和卡培他濱聯(lián)合恩度可以降低腫瘤標(biāo)志物的水平，改善患者的生存質(zhì)量。此外，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），說(shuō)明聯(lián)合用藥并未加重不良反應(yīng)。

恩度與貝伐珠單抗同屬于抗血管生成藥物，在實(shí)際應(yīng)用中，恩度與貝伐珠單抗分別凸顯其不同的臨床療效[1-10]。Cartwright等[11]和 Bendell等[12]指出，一線化療失敗的患者在二線治療時(shí)聯(lián)合使用貝伐珠單抗，可使患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)。在新輔助治療方面，亦有研究表明，聯(lián)合使用貝伐珠單抗具有較好的安全性和較高的緩解率[13]。恩度與貝伐珠單抗相比較，其作用靶點(diǎn)廣泛，可以下調(diào)促血管生成和促進(jìn)腫瘤增殖轉(zhuǎn)移因子的表達(dá)，如低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）、VEGF、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、整合素（integrin）等，從而抑制血管內(nèi)皮的生長(zhǎng)，但是效力不如貝伐珠單抗強(qiáng)。貝伐珠單抗通過(guò)與VEGF-A亞型結(jié)合，從而阻斷其與VEGFR-2受體Fms樣酪氨酸激酶-1/激酶結(jié)構(gòu)域區(qū)受體（fms-like tyrosine kinase-1/kinase domain region receptor，F(xiàn)lt-1/KDR）結(jié)合。但本研究中恩度凸顯其臨床療效，一方面可能與本研究進(jìn)行的為近期療效分析，并未行生存分析有關(guān)，另一方面與樣本數(shù)量較少有關(guān)。恩度在胃癌中的治療研究尚處于起步階段，仍需多中心、大樣本綜合分析其療效，特別是對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移晚期胃癌的治療研究。綜上所述，紫杉醇和卡培他濱聯(lián)合恩度治療晚期胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床效果較好，對(duì)疾病的控制率較高，并未增加患者的不良反應(yīng)，安全性高，值得臨床推廣。

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