孫娜娜 匡野 張志鴻 宿佳

卵巢癌是是女性生殖器常見的三大惡性腫瘤之一。卵巢癌的致死率居婦科惡性腫瘤首位[1]。由于卵巢位于盆腔深部，早期病變不易發(fā)現(xiàn)，卵巢癌被發(fā)現(xiàn)時，病程多已是晚期。盡管近年來手術(shù)方法有所改進(jìn)，但卵巢癌患者總的5年生存率僅30%～40%[2]。主要原因在于大多數(shù)晚期患者易復(fù)發(fā)，并逐漸出現(xiàn)耐藥，使卵巢癌患者的總體療效欠佳。因此，尋找新的方法來治療卵巢癌是有必要的。越來越多的研究表明，自噬和卵巢癌之間有著密切的聯(lián)系，這將為卵巢癌的治療提供新的思路。

一、自噬

1.概念：細(xì)胞自噬是一種進(jìn)化上保守的細(xì)胞“自體消化”的方式，它通過再循環(huán)細(xì)胞內(nèi)依賴溶酶體的可溶性大分子、細(xì)胞器和微生物來維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)[3]。與凋亡(I型程序性死亡)的不同的是，自噬必須依賴自身溶酶體且形成特征結(jié)構(gòu)—自噬體，故又被稱為“II型程序性死亡”。自噬的生理功能有：(1)清除受損細(xì)胞、細(xì)胞器等，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)；(2)調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫；(3)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；(4)延長細(xì)胞壽命。正常情況下，各類細(xì)胞的自噬表達(dá)均為基礎(chǔ)水平，通過各種應(yīng)激如饑餓、感染、激素、癌基因、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，可以被顯著激活。根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)到溶酶體內(nèi)的方式，自噬分為三類[4]；大自噬，即非溶酶體來源的膜包繞待降解物形成自噬體，然后與溶酶體融合并降解其內(nèi)容物；小自噬指溶酶體或液泡內(nèi)膜直接內(nèi)陷將底物包裹并降解的過程；分子伴侶介導(dǎo)的自噬，是指胞漿內(nèi)蛋白先結(jié)合到分子伴侶后被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體腔中，然后被溶酶體酶消化。本文的自噬指大自噬。

2.機(jī)制：自噬的過程受自噬相關(guān)基因(autophagy associated gene,Atg)調(diào)控，自噬分為四個步驟[5]：(1)起始階段，當(dāng)細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)或遭受應(yīng)激時，ULK1復(fù)合體被激活，從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，激活I(lǐng)II型PI3K復(fù)合體。III型PI3K復(fù)合體定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)且具有自噬特異性。隨后，它轉(zhuǎn)移至線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體，再利用核內(nèi)體或細(xì)胞膜，形成一種隔離膜叫吞噬泡。(2)延伸和形成階段，“貨物”的識別和吞噬泡的延伸促進(jìn)了雙層膜結(jié)構(gòu)的形成，即自噬體。有人指出，在自噬過程中，雙層膜結(jié)構(gòu)自噬體的形成是具有里程碑意義的事件，它的形成需要兩個泛素化復(fù)合體：一個是ATG12-ATG5-ATG16泛素化復(fù)合體，另一個是PE-LC3泛素化復(fù)合體。微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)存在兩種形式：存在于細(xì)胞質(zhì)的LC3-I和定位于吞噬泡膜上的LC3-II，LC3合成后以非活性形式存在，即LC3前體。LC3前體需被ATG4裂解成可溶性的LC3-Ⅰ，在ATG3和ATG7的作用下與一分子磷酯酰乙醇胺(phosphatidyl ethanolamine，PE)共價結(jié)合，形成LC3-II。(3)成熟階段—融合，自噬體完成“貨物封存”后，與溶酶體膜融合，形成自噬溶酶體。(4)降解階段，溶酶體酶降解自噬體的內(nèi)容物，“貨物”被分解后釋放到細(xì)胞質(zhì)(圖1[6])。

在自噬的過程中，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)扮演著至關(guān)重要的角色，在自噬的調(diào)控中起著樞紐的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，與自噬相關(guān)的信號通道有：依賴mTOR的信號通路，包括：P13K-AKT-mTOR通道、LKB1-AMPK-mTOR通路；非依賴mTOR的信號通路，包括：MAPK通路、Ras/Raf/MEK/ERK通路、p53通路、Beclin-l通路、Bcl-2通路等。

PI3K/AKT/mTOR通路中，存在影響自噬的兩條途徑：一方面，mTOR磷酸化下游p70S6，促使核糖體黏附在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，抑制自噬體膜的形成；另一方面，mTOR可直接調(diào)控自噬基因ULK-Atg13-FIP200復(fù)合物，從自噬起始環(huán)節(jié)抑制自噬發(fā)生。

MAPK信號通路是廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，能夠影響自噬的發(fā)生發(fā)展。MAPK主要包括c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminal kinase，JNK)，p38MAPK和ERK三個亞家族。JNK通路可通過依賴或不依賴于Beclin1途徑調(diào)控自噬；p38MAPK信號通路也廣泛參與自噬的調(diào)控。Ras/Raf/MEK/ERK信號通路，是一條可被廣泛激活的MAPK通路。

圖1 自噬的過程

3.與腫瘤的關(guān)系：目前研究發(fā)現(xiàn)，自噬與多種疾病密切相關(guān)，許多調(diào)節(jié)自噬的藥物已經(jīng)被用于臨床疾病治療的研究中，自噬有望成為疾病治療的新靶點。自噬在腫瘤發(fā)生中的作用較為復(fù)雜，具體作用目前并不明確。學(xué)者們較為認(rèn)可的是，Alec C.Kimmelman提出的自噬在癌癥中的動態(tài)作用學(xué)說，即腫瘤生成階段，自噬以抑制作用為主；腫瘤形成之后，自噬則以致癌作用為主，在保護(hù)腫瘤和拮抗腫瘤治療方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[7]?？梢姡允蓪δ[瘤是一把雙刃劍，它既可以啟動自噬性死亡抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，又可以是腫瘤細(xì)胞的一種適應(yīng)性反應(yīng)，可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞，減少營養(yǎng)缺乏和藥物治療帶來的損傷。

二、自噬與卵巢癌的關(guān)系

1.相關(guān)信號通路：研究發(fā)現(xiàn)，PI3K-AKT-mTOR通路、LKB1-AMPK-mTOR通路、Ras/Raf/MEK/ERK通路等與卵巢癌有密切的聯(lián)系。在卵巢癌的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)持續(xù)性的PI3K激活[8]。AKT活性在人卵巢癌細(xì)胞中異常升高，正性調(diào)節(jié)其下游蛋白mTOR，抑制細(xì)胞的自噬作用[9]。卵巢癌細(xì)胞本身具有核孔的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)因子的表達(dá)升高的特點，促使ERK能夠順利進(jìn)入細(xì)胞核，細(xì)胞增殖，同時活化其下游mTOR，抑制自噬活性[10]。例如，研究證明,抑制PI3K/AKT/mTOR和Ras/MAPK信號通路，激活自噬，可以限制卵巢癌發(fā)展[11]；巴拉米等指出,monepantel阻斷mTOR/p70S6K信號通路，增強(qiáng)人類卵巢癌細(xì)胞的自噬[12]；甲基蓮心堿激活p38MAPK/JNK信號通路，誘導(dǎo)人卵巢癌細(xì)胞的自噬[13]。

2.自噬相關(guān)蛋白：(1)LC3-II：在自噬的過程中，LC3-II位于自噬體膜表面，與吞噬泡的數(shù)量成正比，這表明LC3-II含量的多少代表了自噬發(fā)生的程度。研究表明，與良性和交界性卵巢腫瘤相比，卵巢癌組織中的LC3水平較低；卵巢癌FIGO III期和IV期患者的LC3表達(dá)水平比I期和II期低[14]；自噬相關(guān)細(xì)胞死亡的增加，需上調(diào)卵巢癌組織和細(xì)胞的LC3-II水平[15]。(2)Beclin1：在自噬體形成過程中，Beclin1參與III型PI3K(VPS34)復(fù)合體(Beclin1-VPS34-Atg14)的形成。健康人、良性和交界性卵巢腫瘤患者體內(nèi)的Beclin1含量，顯著高于惡性的上皮性卵巢癌患者[14]；Beclin1的水平與卵巢癌FIGO臨床分期和組織學(xué)分級是呈負(fù)相關(guān)的[14]；Beclin1水平高的患者比Beclin1水平低的患者的生存時間更長[16]。(3)Bcl-2：Bcl-2(B淋巴細(xì)胞瘤-2蛋白)與Beclin1結(jié)合，可抑制自噬。研究表明，卵巢癌患者Beclin1的表達(dá)與Bcl-xL的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，Bcl-xL是Bcl-2家族的一個抗凋亡蛋白[17]；低Beclin1/高Bcl-xL卵巢癌組表現(xiàn)出最低的存活率[17]。

隨著卵巢癌的進(jìn)展，自噬相關(guān)蛋白的含量顯著地變化，即自噬的水平明顯地改變?？梢?，自噬相關(guān)蛋白的含量對卵巢癌的進(jìn)展程度有判斷價值。

3.腫瘤抑制基因：(1)Ras同源基因家族成員Ⅰ(A ras homologue member I,ARHI)是一種抑制腫瘤的印記基因，主要是啟動細(xì)胞程序性死亡和抑制癌細(xì)胞生長。研究表明，約60%的卵巢癌患者的ARHI表達(dá)降低[17]；ARHI過表達(dá)抑制PI3K/AKT信號通路，并減少Bcl-2在卵巢癌細(xì)胞的表達(dá)，引起自噬水平的上升[17]。(2)p53是一個重要的抑癌基因，通過使癌細(xì)胞凋亡而防止癌變。研究表明，超過96%的高分化漿液性卵巢癌患者的p53基因發(fā)生了突變，突變的p53基因促進(jìn)腫瘤分化、轉(zhuǎn)移以及應(yīng)答類固醇激素，導(dǎo)致卵巢癌進(jìn)展[18]；Kong等人發(fā)現(xiàn)，野生型p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并減弱自噬，使多藥耐藥的人類卵巢癌細(xì)胞株對長春新堿、順鉑、吡柔比星和依托泊苷變得敏感。而突變型p53增加自噬性細(xì)胞死亡-壞死和凋亡，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥[19]。盡管大量證據(jù)表明p53和自噬之間有密切的關(guān)系，但目前有關(guān)卵巢癌自噬與p53聯(lián)系的研究是有限的。(3)磷酸酶和張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN)蛋白是一種最常見的經(jīng)受突變的腫瘤抑制基因的產(chǎn)物，具有雙特異性磷酸酶活性。PTEN可使PI3K/AKT/mTOR信號通路中的磷脂酰肌醇三磷酸去磷酸化，啟動自噬。而PTEN基因缺失的癌細(xì)胞減弱自噬，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。此外，研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞經(jīng)常發(fā)生PTEN基因突變[18]。

腫瘤抑制基因突變、缺失或表達(dá)水平改變等情況，可調(diào)控自噬的活性，進(jìn)一步導(dǎo)致卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。但目前卵巢癌自噬與腫瘤抑制基因關(guān)系的研究是不充分的，尚需進(jìn)一步的探究。

4.miRNAs：miRNAs是最受歡迎的調(diào)控基因表達(dá)的非編碼RNA之一，它在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)。在卵巢癌，致癌的miRNA miR-30d可直接抑制許多自噬相關(guān)基因，包括Beclin1、BNIP3L、ATG12、ATG5 、ATG2，并抑制LC3-I轉(zhuǎn)化為LC3-II，減弱自噬[20]。此外，轉(zhuǎn)染腫瘤抑制基因miR-29b，可以直接抑制卵巢癌細(xì)胞ATG9 mRNA的表達(dá)[21]，由此推測ATG9可能是miR-29b的直接靶點。我們可見一斑，有些miRNA是自噬相關(guān)mRNA直接靶點，可以直接調(diào)控細(xì)胞自噬，參與卵巢癌的發(fā)展。卵巢癌自噬和miRNAs之間有廣泛的潛在聯(lián)系，但其相互作用機(jī)制未明了，需未來的進(jìn)一步研究。

5.化療耐藥：順鉑是卵巢癌的一線治療藥物。然而，很多卵巢癌患者逐漸對順鉑產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致治療失敗。研究人員使用自噬抑制劑和自噬基因Beclin1小干擾RNA后，卵巢癌細(xì)胞的自噬被抑制，順鉑所致的細(xì)胞死亡和凋亡明顯增加[22]；Bao等發(fā)現(xiàn)，NF-E2相關(guān)因子(nuclear factor erythroid 2-related factor)激活卵巢癌自噬，導(dǎo)致順鉑耐藥[23]；肖蘭等人的研究表明，癌蛋白和Yes相關(guān)蛋白可增加人類卵巢癌細(xì)胞的自噬，誘導(dǎo)順鉑耐藥性的產(chǎn)生[24]。

紫杉醇同樣為卵巢癌化療的一線藥物，也存在化療耐藥。張松法等人發(fā)現(xiàn)，卵巢癌自噬可以使卵巢癌對紫杉醇耐藥；硫氧還蛋白域17可增強(qiáng)卵巢癌自噬，導(dǎo)致卵巢癌對紫杉醇耐藥[25]。

自噬在順鉑治療卵巢癌時發(fā)揮保護(hù)癌細(xì)胞的作用，即自噬導(dǎo)致人類卵巢癌順鉑耐藥的發(fā)生；同樣，自噬可拮抗紫杉醇的治療作用。由此推斷，自噬可能導(dǎo)致人類卵巢癌化療耐藥的發(fā)生。

三、自噬在卵巢癌中的治療

1.靶向治療：高強(qiáng)度的自噬通常導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，故增強(qiáng)自噬可作為卵巢癌的一種治療方式。對此，人們已進(jìn)行了廣泛的研究。達(dá)沙替尼和雙聯(lián)芐類化合物可誘導(dǎo)LC3-II、Beclin1和Atg12的表達(dá)，抑制卵巢癌細(xì)胞的生長[26]；MORAB-003是一個人源化的抗葉酸受體α的單克隆抗體，可增加卵巢癌LC3-II表達(dá)并促進(jìn)吞噬泡形成，引起人類卵巢癌細(xì)胞死亡[26]。這些結(jié)果的吸引人之處—這些藥物與順鉑不同，其通過增強(qiáng)自噬來治療卵巢癌。

目前，研究者已對自噬治療卵巢癌的機(jī)制進(jìn)行了深入的研究。靶向調(diào)控P13K-AKT-mTOR通道、LKB1-AMPK-mTOR通路、MAPK信號通路通路等信號通路可為卵巢癌的治療提供新思路。達(dá)沙替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，能降低AKT、mTOR活性，誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞自噬性死亡，并與Bcl-2的表達(dá)有關(guān)[27]；白藜蘆醇、染料木黃酮不僅能抑制卵巢癌細(xì)胞對葡萄糖的攝取，而且能誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生而抑制細(xì)胞生長，其機(jī)制同樣與抑制P13K-AKT-mTOR通路有關(guān)[28]。

2.氧化應(yīng)激：大量研究表明，氧化應(yīng)激中產(chǎn)生的活性氧能誘導(dǎo)自噬發(fā)生，而自噬能緩解氧化應(yīng)激引起的損傷，從而保護(hù)細(xì)胞存活。研究證實，在卵巢癌裸鼠移植瘤模型，子宮內(nèi)膜樣癌SKOV-3細(xì)胞對苯胂酸是耐藥的。這是由于其能夠?qū)贡诫纤嵴T發(fā)的氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)自噬，從而保護(hù)癌細(xì)胞免遭死亡；聯(lián)合應(yīng)用mTORC1抑制劑和苯胂酸可以協(xié)同抑制SKOV-3細(xì)胞擴(kuò)增；最近，Wang等[29]人認(rèn)為，自噬可以保護(hù)卵巢癌相關(guān)的成纖維細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的傷害，阻斷自噬可以提高卵巢癌相關(guān)成纖維細(xì)胞對化療藥物順鉑的敏感性。如何通過抑制自噬來提高氧化應(yīng)激，將為卵巢癌的治療提供新的思路。

3.化療：有研究表明，自噬是卵巢癌化療的一個拮抗因子。順鉑耐藥的卵巢癌與自噬的上調(diào)有關(guān)，抑制順鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞的自噬，可提升順鉑的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素、硼替佐米及蛋氨酸合成酶還原酶基因的表達(dá)沉默，可抑制卵巢癌細(xì)胞的自噬，阻礙順鉑耐藥的發(fā)生并增強(qiáng)順鉑的抗癌效果[30]；最近的研究顯示，一種新型自噬抑制劑—洋橄欖葉素可高效地治療卵巢癌，在缺氧條件下或與順鉑聯(lián)合應(yīng)用時，洋橄欖葉素可降低細(xì)胞活性[31]。上述研究表明，化療聯(lián)合抑制自噬可能成為卵巢癌的替代療法，并能夠增強(qiáng)特定類型化療藥物的癌癥殺傷作用。在一些特定的臨床背景下，自噬抑制劑與腫瘤化療聯(lián)合或能取得良好的療效。

4.放療：卵巢癌的一線化療方案失敗后，放射治療可作為一種姑息治療。研究表明，放射治療卵巢癌的機(jī)制與自噬有關(guān)。最近一項體內(nèi)研究表明，穿心蓮內(nèi)酯可增加Beclin1、ATG5和LC3-II的水平，它是人類卵巢癌SKOV3移植瘤的強(qiáng)效放療增敏劑[32]。自噬在卵巢癌放療中具有巨大的潛在價值，需要進(jìn)一步的研究。

四、結(jié)論與展望

綜上所述，自噬在卵巢癌中發(fā)揮動態(tài)的雙重作用，這是目前學(xué)者們較認(rèn)可的觀點。自噬在卵巢癌中的作用機(jī)制，涉及到自噬相關(guān)信號通路的激活或抑制、自噬相關(guān)的腫瘤抑制基因的突變或缺失和miRNAs及自噬相關(guān)蛋白的異常表達(dá)等。盡管大量證據(jù)表明自噬有望成為卵巢癌潛在的治療靶點，但卵巢癌自噬的確切機(jī)制尚需研究。

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