張欣 高小翠 陳嘉彥 謝秀英

宮腔內(nèi)人工授精(intrauterine insemination，IUI)是目前治療不孕不育癥采用的一種簡單易行的輔助生殖技術(shù)，是臨床上因男性因素、宮頸因素、免疫因素以及不明原因?qū)е虏辉械氖走x助孕方法。但I(xiàn)UI的妊娠率受多種因素的影響，如患者年齡、精液質(zhì)量、不育年限以及促排卵方案等。研究認(rèn)為，促排卵治療能提高IUI的臨床妊娠率[1]。目前臨床上各種促排卵藥物較多，各有優(yōu)缺點(diǎn)。其中以來曲唑(letrozole, LE)為代表的第三代芳香化酶抑制劑被認(rèn)為有良好的臨床應(yīng)用前景。為探討LE在IUI中的促排卵效果，我們分別采用LE與尿促性腺激素(human menopausal gonadotrophin, HMG)對不孕婦女進(jìn)行促排卵治療并行宮腔內(nèi)人工授精。

對象與方法

一、研究對象：

2015年6月—2016年10月就診于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖門診的不孕患者156例?；颊吣挲g20～40歲，平均(29.4±5.2)歲，不孕年限1～10年，平均(4.5±1.3)年。其中原發(fā)不孕66例，繼發(fā)不孕90例。不孕原因：男方因素42例，占26.9%，免疫因素19例，占12.2%，男女雙方因素80例，占51.3%，不明原因性不孕15例，占9.6%。所有患者均經(jīng)子宮輸卵管造影或腹腔鏡證實(shí)至少一側(cè)輸卵管通暢。所有患者均簽署知情同意書，并獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡<40歲；2)不孕病程>1年；3)至少一側(cè)輸卵管通暢；4)男方精液符合IUI標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)3個(gè)月內(nèi)使用過促性腺激素；2)此次月經(jīng)周期第3天卵巢內(nèi)竇卵泡直徑>10 mm。

二、方法：

1.分組：根據(jù)患者意愿隨機(jī)分為三組，即自然周期(natural cycle,NC)組50例、LE組53例和HMG組53例。(1)自然周期：月經(jīng)規(guī)律、排卵正常的患者選擇自然周期。NC組：周期第8～10天起，B超監(jiān)測卵泡發(fā)育，至優(yōu)勢卵泡直徑達(dá)14 mm時(shí)開始，監(jiān)測尿黃體生成素(LH)峰，出現(xiàn)LH峰當(dāng)日注射絨促性素(human Chorionic Gonadotrophin,HCG)5 000～10 000 U，后24～40 h左右行IUI。(2)促排周期：排卵障礙、月經(jīng)不規(guī)律或反復(fù)自然周期未孕者則采用促排卵方案。LE組：月經(jīng)第3～5天起，服用LE(江蘇恒瑞醫(yī)藥)2.5～5 mg/d，共5天；HMG組：月經(jīng)第3～5天開始，以HMG(珠海麗珠制藥)37.5～75 U為啟動(dòng)量，每天肌肉注射，根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整HMG用量。所有的促排卵方案均為溫和刺激方案，藥物均從小劑量開始應(yīng)用。B超監(jiān)測，優(yōu)勢卵泡直徑達(dá)14 mm時(shí)開始，每日監(jiān)測尿LH峰，出現(xiàn)LH峰當(dāng)日或至少有1個(gè)優(yōu)勢卵泡直徑達(dá)到18 mm時(shí)，注射HCG 5 000～10 000 U。24～36h予以IUI治療。3)黃體支持：排卵后開始注射黃體酮20 mg/d，每3天一次。

2.精液處理:丈夫禁欲3～7d，手淫采集精液并將其置于取精杯內(nèi)，對精液采用密度梯度離心法進(jìn)行處理，然后進(jìn)行宮腔內(nèi)人工授精。

3.妊娠確定：IUI后14d查尿HCG或血HCG以確定是否妊娠，IUI后4～5周陰道B超檢查見宮內(nèi)孕囊為臨床妊娠，所有患者IUI后均隨訪。

4.觀察指標(biāo)：超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育、子宮內(nèi)膜厚度等。卵泡大小以兩條垂直的卵泡內(nèi)徑表示，平均直徑>14 mm認(rèn)為成熟；子宮內(nèi)膜厚度取子宮體正縱面最厚處測量；排卵率: 排卵數(shù)/周期成熟卵泡數(shù)×100%；妊娠率:妊娠例數(shù)/周期排卵例數(shù)×100%；流產(chǎn)率:流產(chǎn)數(shù)/妊娠數(shù)×100%; HCG日子宮內(nèi)膜厚度:注射絨毛膜促性腺素日子宮內(nèi)膜厚度(mm)；卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)：指誘導(dǎo)排卵藥物刺激卵巢后，導(dǎo)致多個(gè)卵泡發(fā)育、雌激素水平過高及顆粒細(xì)胞的黃素化，引起全身血流動(dòng)力學(xué)改變的病理情況[2,3]。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 13.0軟件分析，計(jì)量資料結(jié)果以表示，均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基本情況：各組之間的年齡、不育年限、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、處理后精液密度、總活力以及雙側(cè)輸卵管通暢比例，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 各組患者基本情況Table 1 The basic characteristics of patients by group

Note:LE,letrozole; HMG,human menopausal Gonadotrophin; NC,natural cycle

2.LE、HMG促排卵與自然周期子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡數(shù)及排卵數(shù)比較：HCG日，LE組子宮內(nèi)膜厚度低于HMG組,但與NC組相比無顯著差異(P>0.05)；直徑≥14 mm優(yōu)勢卵泡數(shù)，LE組與HMG組均大于NC組(P<0.05)，LE組與HMG組相比，亦具有顯著性差異(P<0.05)。HMG組排卵數(shù)多于LE及NC組(P<0.05)，而LE組排卵數(shù)與NC組比較，無顯著差異。見表2。

表2 LE、HMG促排卵與自然周期療效參數(shù)比較Table 2 Comparison of parameters in ovulation and natural cycle

Note:LE,letrozole; HMG,human menopausal Gonadotrophin; NC,natural cycle

*P<0.05,**P<0.01 compared to NC;#P<0.05compared to HMG

3.LE、HMG促排卵與自然周期臨床結(jié)局的比較：156對夫婦共197個(gè)周期，共有45例妊娠，7例自然流產(chǎn)或胚胎停育，其中單胎36例，雙胎2例,周期臨床妊娠率為22.8%(45/197)。LE、HMG組臨床妊娠率分別為25.4%(18/71)、30.2%(23/76)，均高于NC組8.0%(4/50) (P<0.05)，且LE組與HMG組相比，亦具有顯著性差異(P<0.05)。LE、HMG及NC組流產(chǎn)率相比較，無顯著性差異(P>0.05)。HMG組出現(xiàn)2例雙胎，1例OHSS，LE及NC組則未出現(xiàn)多胎及OHSS。見表3。

表3 各組妊娠結(jié)局比較Table 3 Comparison of pregnancy outcomesby group

Note:LE,letrozole; HMG,human menopausal Gonadotrophin; NC,natural cycle

討 論

目前關(guān)于IUI是否均需要促排卵治療，仍存在爭議。英國國家衛(wèi)生與臨床專家委員會臨床指南建議男方因素不孕患者可以進(jìn)行促排卵治療[4]。近年來有研究表明，使用促排卵藥物誘導(dǎo)多個(gè)卵泡排卵，能夠彌補(bǔ)精子因素的缺陷，進(jìn)而增加受孕率[5-6]。目前，臨床常使用的促排卵藥主要包括來曲唑、克羅米芬、人類絕經(jīng)期促性腺激素、卵泡刺激素、黃體生成素等。本研究中，我們通過采用來曲唑和人類絕經(jīng)期促性腺激素進(jìn)行促排卵，分析了其對宮腔人工授精效果的影響。

通過觀察各組的子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡數(shù)及排卵數(shù)，本研究發(fā)現(xiàn)LE組的子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡數(shù)及排卵數(shù)均顯著低于HMG組，且LE組與NC組相比較，其子宮內(nèi)膜厚度及排卵數(shù)無顯著性差異，優(yōu)勢卵泡數(shù)則明顯高于NC組，這表明LE具有較好的促卵泡生長功能，同時(shí)其促成熟卵泡少，可以降低多胎妊娠率。LE是第三代芳香化酶抑制劑，它通過抑制雌激素合成，阻斷雄烯二酮及睪酮向雌激素轉(zhuǎn)化，降低雌激素水平，負(fù)反饋增加垂體FSH釋放，從而刺激卵泡生長發(fā)育[7]。同時(shí)LE不減少子宮內(nèi)膜上雌激素受體數(shù)目，不拮抗雌激素的作用，且半衰期短，對子宮內(nèi)膜和宮頸黏液無不良效應(yīng)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)LE促排卵治療的臨床妊娠率明顯高于NC組，與HMG組相比，雖然稍低，但無顯著性差異；并且LE組的多胎妊娠率及OHSS發(fā)生率均顯著低于HMG組。LE不與雌激素受體結(jié)合，故中樞反饋機(jī)制是健全的，而且半衰期短。因此在大多數(shù)情況下，僅選擇一個(gè)優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟并排卵，降低多胎和OHSS發(fā)生率。因此，LE與HMG相比，不僅可有效改善妊娠率，而且還可降低多胎率和OHSS風(fēng)險(xiǎn)。目前，OHSS和多胎妊娠在輔助生殖技術(shù)中的風(fēng)險(xiǎn)越來越受到重視，輔助生殖的目的絕不僅僅是追求高的妊娠率，而是單胎妊娠。

HMG組子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡數(shù)及排卵數(shù)在這三組中均是最高的，其臨床妊娠率也高于LE組和NC組，但多胎妊娠率及OHSS發(fā)生率也隨之升高。HMG是目前臨床上普遍使用的促性腺激素之一，其商品制劑每安瓿含F(xiàn)SH和LH各75 U[9]。FSH在卵泡發(fā)生過程中對卵泡的募集和生長有增強(qiáng)作用，刺激卵泡的生長和成熟，可增加雌激素的水平和促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖[10]。但HMG可能會導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如多胎妊娠和OHSS等。

通過以上研究結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)促排卵治療可有效提高IUI的臨床妊娠率，相比于HMG促排方案，LE促排卵治療即可有效提高患者的臨床妊娠率，且多胎妊娠率及OHSS發(fā)生率也不會升高，是一種較安全的促排方案，為不孕婦女的促排卵治療提供了一種新的選擇。

參考文獻(xiàn)

1 尹敏娜,劉春林,劉俊,等.促排卵方案、授精次數(shù)對排卵障礙患者宮腔內(nèi)人工授精臨床結(jié)局的影響.生殖醫(yī)學(xué)雜志,2016,25:417-423.

2 吳霞,歐雁冰,張琦.來曲唑?qū)Χ嗄衣殉簿C合征患者促排卵的影響.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,38(12):1555-1557.

3 謝幸,茍文麗,林仲秋等.婦產(chǎn)科學(xué)8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:369-373.

4 O′Flynn N.Assessment and treatment for people with fertility problems:NICE guideline.Br J Gen Pract,2014,64:50-51.

5 徐海冰,徐銀靜,黃海燕,等.中醫(yī)綜合治療排卵障礙性不孕癥中促排卵效應(yīng)的臨床療效研究.成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2016,10:65-66.

6 尹敏娜,劉春林,劉俊,等.促排卵方案、授精次數(shù)對排卵障礙患者宮腔內(nèi)人工授精臨床結(jié)局的影響.生殖醫(yī)學(xué)雜志,2016,25:417-423.

7 張帥,連方.來曲唑在不孕不育及OHSS中的臨床應(yīng)用.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2016,16:58-60.

8 Athar R,Mehrnoosh M,Masoumeh H,et al.A clomiphene citrate and letrozol varsus tamoxifen and letrozole as an infertility treatment in women with polycystic ovary syndrome.Pak J Biol Sci,2008,18:300-303.

9 吳彥霖,張媛,唐黎明,等.第4批人絕經(jīng)尿促性腺素(HMG)國家標(biāo)準(zhǔn)品的協(xié)作標(biāo)定.藥物分析雜志,201636:1487-1494.

10 Busch AS,Hagen CP,Almstrup K,et al.Genetic variations altering FSH action affect circulating hormone levels as well as follicle growth in healthy peripubertal girls.Hum Reprod,2016,31:897.