文瑋 楊敏 韓玉 李明 孫凱律 常建民

100730北京醫(yī)院皮膚科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心

硬化性苔蘚（LS）是一種好發(fā)于肛門生殖器部位的慢性炎癥性疾病，女∶男為10/1 ～ 20/1［1］。單發(fā)于外陰生殖器的LS在LS病例中約占95%［2］，稱為女陰LS（VLS），主要癥狀是外陰瘙癢，但VLS僅占外陰瘙癢性皮膚病的20%左右［3］，且這些疾病之間極易被相互誤診［4］。我們分析了VLS臨床特點(diǎn)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2016年3月至2017年2月來(lái)我科就診并診斷為VLS的患者129例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年英國(guó)皮膚科醫(yī)師協(xié)會(huì)（BAD）LS指南［5］和2015年歐洲LS循證指南［6］，以臨床診斷為主，具有典型臨床表現(xiàn)者可直接診斷（圖1），臨床表現(xiàn)不典型者需行組織病理檢查輔助診斷（圖2）。其中，典型臨床表現(xiàn)為：外陰瘙癢或疼痛，部分無(wú)自覺(jué)癥狀；皮損為瓷白色斑片或斑塊，常伴瘀斑，表面萎縮或見角化過(guò)度及毛囊性凹陷，可出現(xiàn)瘢痕及狹窄；主要累及小陰唇、唇間溝、陰蒂、會(huì)陰及肛周，黏膜不受累；可出現(xiàn)同形反應(yīng)。本研究中，出現(xiàn)外陰萎縮性瓷白色斑片、斑塊者直接予臨床確診，皮損不典型者行組織病理輔助診斷。

二、臨床資料采集

詢問(wèn)病史和體檢，記錄就診年齡、發(fā)病年齡、既往治療、自身免疫相關(guān)性疾病史及癥狀（主要癥狀和瘙癢特點(diǎn)、程度、加重因素及對(duì)性生活的影響等皮損部位和主要特征）、瘙癢嚴(yán)重程度采用10分制患者主觀評(píng)分進(jìn)行量化，0分為不癢，1～3分為輕度瘙癢，4～6分為中度瘙癢，7～10分為重度瘙癢。

三、統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 18.0軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示。計(jì)量資料通過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)后，行方差分析和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用交叉表χ2檢驗(yàn)比較；瘙癢程度為等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

129例VLS患者就診年齡（42.76±15.99）歲，最小4歲，最大82歲。其中，21例通過(guò)組織病理輔助確診，就診年齡11～ 70（49.76±18.22）歲，病理表現(xiàn)均符合LS，即角化過(guò)度，部分見基底層液化變性，真皮乳頭及真皮淺層見厚薄不一的均一化改變，下方見數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

1.發(fā)病年齡：發(fā)病年齡（33.48±14.53）歲，最小3歲，最大69.5歲，兒童發(fā)病（3～16歲）共12例?？傮w發(fā)病年齡符合正態(tài)分布（圖3，K?S檢驗(yàn)Z=0.812，P=0.525）。14例（10.8%）月經(jīng)初潮前發(fā)病，18例（13.95%）絕經(jīng)后發(fā)病，97例（75.19%）均為育齡期發(fā)病。

2.病程：病程［M（P25，P75）］為5（1，15）年，最短3周，最長(zhǎng)44年。34例（26.4%）病程 ≤ 1年，35例（27.1%）＞1～5年，22例（17.1%）＞5～10年，38例（29.5%）＞10年。

二、合并自身免疫相關(guān)性疾病情況

12例（9.3%）合并自身免疫相關(guān)性疾病，其中甲狀腺疾病5例（包括自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺功能減退癥、甲狀腺癌、甲狀腺功能亢進(jìn)癥），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2例，白癜風(fēng)3例，斑禿1例，胰島素抵抗1例，1型糖尿病1例。其中1例同時(shí)合并白癜風(fēng)和甲狀腺功能減退癥。

三、臨床癥狀

122例（94.6%）出現(xiàn)瘙癢，37例（28.7%）疼痛，33例（25.6%）有干燥感。27例（20.9%）伴有上述兩種癥狀，19例（14.7%）同時(shí)有上述3種癥狀。所有患者均未出現(xiàn)排尿困難。2例（1.6%）患者無(wú)癥狀，均為兒童期發(fā)病，其中1例為11歲幼女，病程4年，長(zhǎng)期用他克莫司治療；另1例41歲，病程35年，曾間斷用多種藥物治療。

1.瘙癢特點(diǎn)：56.6%的患者瘙癢夜間重，7.4%白天重，36.1%無(wú)明顯晝夜差別。59.5%的患者瘙癢與月經(jīng)無(wú)關(guān)，17.2%稱月經(jīng)來(lái)潮前瘙癢加重，15.5%在經(jīng)期加重，11.2%月經(jīng)后加重。其他導(dǎo)致瘙癢加重的因素還有排尿（2例）、不透氣環(huán)境（1例）、食海鮮和辛辣刺激性食物（3例）、外用洗液（2例）和疲勞（1例）。中重度瘙癢者各46例，共占71.4%。瘙癢程度越重的患者病程越長(zhǎng)（表1）。

2.性生活受影響情況：共收集85份有效數(shù)據(jù)，其中51例（60.0%）主訴對(duì)性生活有影響，主要癥狀是在性生活中出現(xiàn)裂口、疼痛，以及因該病產(chǎn)生恐懼心理從而妨礙性生活。

四、皮損表現(xiàn)

1.皮損形態(tài)：共觀察到8種皮損，最常見的皮損為色素減退（119例），其次為苔蘚化（71例）、萎縮（52例）、糜爛（29例）、皸裂（21例）、紅斑（19例）、水腫（15例）和紫癜（7例）。有糜爛、皸裂和紫癜中任一種表現(xiàn)者共41例，占31.8%。有紅斑或水腫表現(xiàn)者共25例，占19.4%。1例曾于皮損處發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌（已切除），該患者63歲，病程35年。1例曾因陰道口粘連行手術(shù)治療。有萎縮表現(xiàn)的患者病程［M（P25～P75）］為8（3～ 20）年，明顯比沒(méi)有萎縮表現(xiàn)者的病程長(zhǎng)［3（1 ～ 10）年，Z=3.124，P=0.002］，其余7種皮損形態(tài)改變與病程長(zhǎng)短無(wú)明顯相關(guān)性（P≥0.05），見表2。既往局部外用糖皮質(zhì)激素和（或）鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療的患者出現(xiàn)萎縮表現(xiàn)的比例（4/18）顯著低于未外用的患者（27/51，χ2=5.074，P=0.024）。皮損形態(tài)與臨床癥狀的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)（表3），糜爛和疼痛相關(guān)（χ2=7.021，P=0.008），且容易影響性生活（χ2=6.211，P=0.013）；出現(xiàn)皸裂的患者常出現(xiàn)疼痛（χ2=9.933，P=0.002）；出現(xiàn)萎縮的患者容易出現(xiàn)干燥感（χ2=5.494，P=0.019）；有苔蘚樣改變的患者夜間瘙癢加重的比例明顯高于沒(méi)有苔蘚樣改變的患者（χ2=8.106，P=0.004）；其余皮損形態(tài)改變與臨床癥狀之間均無(wú)明顯相關(guān)性（P≥0.05）。

表1 不同瘙癢程度女陰硬化性苔蘚患者的就診年齡、發(fā)病年齡和病程比較

圖3 女陰硬化性苔蘚發(fā)病年齡分布情況

2.皮損部位：最常受累的部位為小陰唇（92例，71.3%），其次為唇間溝（55例，42.6%）、陰蒂（52例，40.3%）、大陰唇（47例，36.4%）、會(huì)陰及后聯(lián)合（26例，20.2%）和陰阜及前聯(lián)合（17例，13.2%）。118例（91.5%）至少累及小陰唇、唇間溝和陰蒂中1個(gè)部位，5例（3.9%）單純大陰唇受累，沒(méi)有患者單純陰阜及前聯(lián)合受累。

表2 不同皮損形態(tài)女陰硬化性苔蘚患者病程比較

表3 女陰硬化性苔蘚患者皮損形態(tài)與臨床癥狀相關(guān)性（例）

討 論

國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，VLS的發(fā)病呈雙峰趨勢(shì)，多見于青春期前和絕經(jīng)后兩個(gè)年齡段。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)175例VLS的臨床分析表明，65.14%的患者＞40歲，符合絕經(jīng)后好發(fā)的特點(diǎn)［7］；其他多項(xiàng)VLS的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，＞40歲患者占 29.7% ～ 56.7%［8?9］。本研究中VLS患者發(fā)病年齡峰值位于25～30歲之間，與多數(shù)國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一致［10?12］。本研究中兒童患者占比極少可能導(dǎo)致結(jié)果中未出現(xiàn)青春期前高峰，但本研究中亦未見絕經(jīng)后高峰。由于VLS起病隱匿、病程長(zhǎng)、診斷不及時(shí)等，患者對(duì)自身疾病的發(fā)病時(shí)間和病程的敘述可能并不正確，這影響到對(duì)該病好發(fā)年齡的判斷。此外，雌激素對(duì)女性外陰皮膚屏障功能維持具有重要作用，絕經(jīng)后女性雌激素分泌減少，導(dǎo)致外陰皮膚更容易受損［7］，從而加重原有疾病癥狀，因此VLS患者（特別是輕度的患者）更傾向于絕經(jīng)后就診，這一定程度上造成“該病好發(fā)于絕經(jīng)后婦女”的現(xiàn)象。近來(lái)發(fā)現(xiàn)使用性激素治療VLS效果并不理想，這也是該病發(fā)病與雌激素水平降低無(wú)關(guān)的一個(gè)佐證。同時(shí)，國(guó)內(nèi)也有學(xué)者提出VLS發(fā)病年齡前移的現(xiàn)象［13］。所以，VLS的好發(fā)年齡可能并非絕經(jīng)后，而是育齡期，但絕經(jīng)后婦女就診率更高。隨著醫(yī)療保健的進(jìn)步和健康體檢的推廣，患者發(fā)現(xiàn)VLS的年齡可能更加前移。但這一結(jié)論需要更大規(guī)模的臨床調(diào)查，特別是婦科正常體檢的資料加以驗(yàn)證。

VLS病因不明，目前傾向于自身免疫病學(xué)說(shuō)。本研究中VLS患者合并自身免疫病的比例（9.3%）明顯低于國(guó)外研究報(bào)道（21.5% ～ 28%）［14］，但高于我國(guó)自身免疫病總體患病率（5%）［15］，可能與不同國(guó)家地區(qū)間人群自身免疫性疾病患病率及檢出率差異有關(guān)，也可能因?yàn)楸狙芯恐凶陨砻庖咝约膊『喜⑶闆r由詢問(wèn)病史得出，未行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。自身免疫性疾病亦好發(fā)于育齡期婦女［15］，這與本研究中VLS好發(fā)于育齡期的結(jié)果相符。

本研究中VLS患者臨床癥狀基本與國(guó)外報(bào)道一致［16?17］。瘙癢為 VLS最常見的癥狀，且夜間比白天重，疼痛和干燥等不適感僅見于1/3的患者。60%的患者性生活受影響，瘙癢、疼痛和干燥感均能影響性生活。本研究中有兩點(diǎn)與國(guó)外報(bào)道不一致，一是無(wú)癥狀患者的比例為1.6%，遠(yuǎn)低于國(guó)外報(bào)道的10%［16］；二是國(guó)外常報(bào)道VLS患者有排尿困難、排便困難的癥狀，但本研究中患者均未出現(xiàn)此癥狀，這些癥狀與皮損受累部位及程度有關(guān)，更易見于累及肛周、出現(xiàn)粘連和狹窄的患者（下文詳細(xì)討論）。國(guó)外研究有時(shí)將皮膚脆性增加列入臨床癥狀中［17］，我們發(fā)現(xiàn)偶有患者描述“容易裂口”，但患者對(duì)此癥狀難以準(zhǔn)確描述，故我們未對(duì)“皮膚脆性增加”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與評(píng)價(jià)。

本研究中VLS患者皮損表現(xiàn)基本與以往報(bào)道一致。最常見的表現(xiàn)為色素減退（92%），其次為苔蘚化（55%）。國(guó)外描述VLS的典型改變是伴有角化過(guò)度的瓷白色斑片或斑塊［12，17］，我們認(rèn)為所謂角化過(guò)度與我們描述中的“苔蘚化”相近［18］，均為表皮增厚，而角化過(guò)度為病理描述，肉眼難以分辨，因此在皮損改變的描述中用“苔蘚化”一詞可能更為準(zhǔn)確。脆性增加是VLS的特點(diǎn)，糜爛、皸裂、紫癜均與皮膚脆性增加相關(guān)，在本研究中占31.8%。與以往研究不同的是，本研究中出現(xiàn)腫物并明確為SCC的僅1例，癌變率遠(yuǎn)低于國(guó)外報(bào)道的5%，但與我國(guó)已有報(bào)道相近［7］，這可能是我國(guó)VLS的特點(diǎn)。

本研究中出現(xiàn)萎縮的VLS患者平均病程為7.55年，明顯長(zhǎng)于沒(méi)有出現(xiàn)萎縮的患者，證實(shí)萎縮是VLS晚期的特征性表現(xiàn)。而局部糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療的患者出現(xiàn)萎縮的比例明顯低于其他患者，提示局部糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療可以抑制VLS疾病發(fā)展，防止萎縮發(fā)生。

VLS患者多數(shù)出現(xiàn)性生活不適，這與皮損糜爛、皸裂顯著相關(guān)，苔蘚樣變與瘙癢夜間加重顯著相關(guān)，萎縮與干燥感顯著相關(guān)。我們認(rèn)為，這些皮損表現(xiàn)類型與臨床癥狀相關(guān)性大，在療效觀察研究中，可作為VLS疾病嚴(yán)重程度的客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。此外，本研究中皮損出現(xiàn)粘連、狹窄表現(xiàn)的極少，僅1例患者曾因粘連行手術(shù)治療，可以解釋本研究中無(wú)排尿困難、排便困難癥狀出現(xiàn)的現(xiàn)象。

在VLS皮損受累部位方面，我國(guó)極少相關(guān)研究。本研究中非外陰部位受累的僅占1.6%，低于國(guó)外報(bào)道（6% ～ 10%）［19］；VLS最常受累部位為小陰唇（72%），其次為唇間溝和陰蒂，受累比例與國(guó)外報(bào)道基本相符［20?21］。此外，VLS 累及會(huì)陰及后聯(lián)合的比例（20.2%）明顯低于國(guó)外報(bào)道（68% ～ 85%）［20?21］，這也可以解釋本研究中無(wú)患者出現(xiàn)排尿、排便困難癥狀的現(xiàn)象。我們認(rèn)為，我國(guó)VLS患者肛周和會(huì)陰部位受累的比例低于國(guó)外患者。

總之，我們認(rèn)為VLS皮損特點(diǎn)為雙側(cè)對(duì)稱，小陰唇和陰蒂好發(fā)，極少單獨(dú)累及大陰唇和前聯(lián)合，這些特點(diǎn)可作為VLS與其他外陰瘙癢性皮膚病鑒別的要點(diǎn)之一。若女性外陰出現(xiàn)單側(cè)受累或僅有大陰唇受累，則VLS診斷需十分謹(jǐn)慎。

參考文獻(xiàn)

［1］Nelson DM,Peterson AC.Lichen sclerosus:epidemiological distribution in an equal access health care system［J］.J Urol,2011,185（2）:522?525.doi:10.1016/j.juro.2010.09.107.

［2］Wallace HJ.Lichen sclerosus et atrophicus［J］.Trans St Johns Hosp Dermatol Soc,1971,57（1）:9?30.

［3］Bauer A,Rodiger C,Greif C,et al.Vulvar dermatoses??irritant and allergic contact dermatitis of the vulva［J］.Dermatology,2005,210（2）:143?149.doi:10.1159/000082570.

［4］Schlosser BJ.Contact dermatitis of the vulva［J］.Dermatol Clin,2010,28（4）:697?706.doi:10.1016/j.det.2010.08.006.

［5］Neill SM,Lewis FM,Tatnall FM,et al.British Association of Dermatologists′guidelines for the managementoflichen sclerosus 2010［J］.Br J Dermatol,2010,163（4）:672 ?682.doi:10.1111/j.1365?2133.2010.09997.x.

［6］Kirtschig G,Becker K,Günthert A,et al.Evidence?based（S3）Guideline on （anogenital） Lichen sclerosus［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2015,29（10）:e1?43.doi:10.1111/jdv.13136.

［7］黃萌,陳柳青,陳紅英,等.硬化性苔蘚193例臨床及組織病理分析［J］.臨床皮膚科雜志,2011,40（4）:222?223.doi:10.3969/j.issn.1000?4963.2011.04.015.

［8］阿依古力·玉素甫,樊俊威,王麗,等.33例女性外陰硬化性苔蘚臨床及病理分析［J］.中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志,2012,28（9）:629?631.doi:10.3969/j.issn.1009?1157.2012.09.010.

［9］楊則高.女陰硬化性苔蘚37例臨床病理分析［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2008,7（11）:145.doi:10.3969/j.issn.1671?4695.2008.11.112.

［10］Goldstein AT,Marinoff SC,Christopher K,et al.Prevalence of vulvar lichen sclerosus in a general gynecology practice［J］.J Reprod Med,2005,50（7）:477?480.

［11］Lagerstedt M,Huotari?Orava R,Nyberg R,et al.Reduction in ERRα is associated with lichen sclerosus and vulvar squamous cell carcinoma［J］.Gynecol Oncol,2015,139（3）:536 ?540.doi:10.1016/j.ygyno.2015.10.016.

［12］Fistarol SK,Itin PH.Diagnosis and treatment of lichen sclerosus:anupdate［J］.AmJClinDermatol,2013,14（1）:27?47.doi:10.1007/s40257?012?0006?4.

［13］尚澤忠.成年外陰硬化性苔蘚26例臨床病理分析［J］.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（電子版）,2013,13（2）:130.doi:10.3969/j.issn.1671?3141.2013.02.088.

［14］Cooper SM,Ali I,Baldo M,et al.The association of lichen sclerosus and erosive lichen planus of the vulva with autoimmune disease:a case?control study［J］.Arch Dermatol,2008,144（11）:1432?1435.doi:10.1001/archderm.144.11.1432.

［15］韓光明,陳順樂(lè).自身免疫病的分子遺傳學(xué)［J］.微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展,2003,31（3）:40?46.doi:10.3969/j.issn.1005?5673.2003.03.012.

［16］Lee A,Bradford J,Fischer G.Long?term management of adult vulvar lichen sclerosus:a prospective cohort study of 507 women［J］.JAMA Dermatol,2015,151（10）:1061?1067.doi:10.1001/jamadermatol.2015.0643.

［17］Kirtschig G.Lichen sclerosus?presentation,diagnosis and management［J］.Dtsch Arztebl Int,2016,113（19）:337?343.doi:10.3238/arztebl.2016.0337.

［18］楊敏,常建民.女陰硬化性苔蘚的病因及臨床表現(xiàn)［J］.中華皮膚科雜志,2015,48（2）:139?141.doi:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2015.02.022.

［19］Thomas RH,Ridley CM,McGibbon DH,et al.Anogenital lichen sclerosus in women［J］.J R Soc Med,1996,89（12）:694?698.

［20］Lorenz B,Kaufman RH,Kutzner SK.Lichen sclerosus.Therapy withclobetasolpropionate［J］.JReprodMed,1998,43（9）:790?794.

［21］Simpkin S,Oakley A.Clinical review of 202 patients with vulval lichen sclerosus:a possible association with psoriasis［J］.Australas J Dermatol,2007,48（1）:28?31.doi:10.1111/j.1440?0960.2007.00322.x.