劉磊 馬偉情 呂海軍 靳根根 周浩然

摘要：為了提高阿戈美拉汀的反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度，對(duì)其合成方法進(jìn)行了研究。以苯甲醚與丁二酸酐為起始原料，經(jīng)過傅克酰基化、催化加氫還原、環(huán)合、克腦文蓋爾縮合、芳構(gòu)化、NaBH4/NiCl2·6H2O還原、酰化合成阿戈美拉汀，對(duì)反應(yīng)條件和參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)。結(jié)果表明：以催化加氫還原代替?zhèn)鹘y(tǒng)的黃鳴龍還原或克萊門森還原，以無水乙醇為溶劑，Pd/C用量為20%，壓力為1 MPa，溫度為35 ℃，收率可達(dá)86.8%；克腦文蓋爾縮合反應(yīng)中，以芐胺/甲酸為催化劑，n（7-甲氧基-1-萘滿酮）∶n（氰乙酸）∶n（芐胺）∶n（甲酸）=1∶1.8∶0.3∶0.3，轉(zhuǎn)化率可達(dá)95.6%；NaBH4/NiCl2·6H2O還原反應(yīng)中，加入Boc酸酐，對(duì)還原氨基進(jìn)行保護(hù)，減少了副產(chǎn)物的生成，收率達(dá)72.5%。在此優(yōu)化條件下，反應(yīng)總收率為26%，純度為99.79%，目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR和13C-NMR確證。催化加氫還原法工藝路線綠色環(huán)保，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)便，為提高阿戈美拉汀的反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度提供了理論參考。

關(guān)鍵詞：制藥工程；阿戈美拉??；催化加氫；克腦文蓋爾縮合；Boc酸酐

中圖分類號(hào)：TQ460.6文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Optimization and improvement of the synthesis

method of agomelatine

LIU Lei1，2， MA Weiqing1， LYU Haijun1， JIN Gengen1， ZHOU Haoran1

（1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering， Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang， Hebei 050018， China； 2.State Key Laboratory Breeding Base-Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province， Shijiazhuang， Hebei 050018， China）

Abstract：In order to obtain high yield and purity， the synthesis method of agomelatine is studied. Agomelatine is synthesized with methyl-phenoxide and succinic anhydride by Friedel-crafts acylation， catalytic hydrogenation reduction， cyclization， Knoevenagel condensation， aromatization， NaBH4/NiCl2·6H2O reduction and acylation， and the reaction conditions and parameters are optimized and improved. The results show that the optimum conditions are as following： Catalytic hydrogenation reduction is applied instead of conventional Huang Minglong reduction or Clemenson reduction， with the amount of Pd/C is 20% in solvent anhydrous ethanol， under the pressure of 1 MPa， temperature of 35 ℃， and the yield is up to 86.8%. Knoevenagel condensation is optimized， with benzyl amine and formic acid as catalyst， n（7-methoxy-1-naphthalene ketone）∶n（cyanoacetic acid）∶n（benzyl amine）∶n（formic acid）=1∶1.8∶0.3∶0.3， and the transformation rate is 95.6%. In NaBH4/NiCl2·6H2O reduction step， Boc anhydride is specially added to protect the amino group and reduce by-product， and the yield of 72.5% is obtained. Under the optimized conditions， the total yield is 26%， and the purity is 99.79%. The structures of target compounds are confirmed by 1H-NMR and 13C-NMR. The process route of catalytic hydrogenation reduction method is green and environmentally friendly， the reaction conditions are mild， and the post-treatment is simple， which provides a theoretical reference for improving the reaction yield and purity of the product of agomelatine.

Keywords：pharmaceutical engineering； agomelatine； catalytic hydrogenation； Knoevenagel condensation； Boc anhydride

抑郁癥是一種常見的精神障礙疾病，近年來，發(fā)病率逐漸上升[1]。2010年，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約有3.4億人患有抑郁癥，發(fā)病率約占11%[2]。隨著抑郁癥患者的增多，抑郁癥的治療成為關(guān)鍵，新型抗抑郁藥成為主要的研究方向[3]。

對(duì)于中度和重癥抑郁癥患者，目前大多數(shù)抗抑郁藥物的緩解率是安慰劑的2倍，即便如此，30%～40%沒有明顯療效。從根本上說，具備廣泛療效及耐藥性，以及新的作用機(jī)制的藥劑具有較好的前景[4]。阿戈美拉汀，一種新型抗抑郁藥，2009年2月獲歐盟批準(zhǔn)上市，是抑郁癥治療領(lǐng)域的一個(gè)新突破。它是由法國Servier公司研究開發(fā)的世界上第1個(gè)褪黑激素受體激動(dòng)劑[5-6]。多數(shù)臨床研究顯示，阿戈美拉汀對(duì)于重度抑郁癥患者具有明顯的抗抑郁療效，安全性高，對(duì)性功能影響小，且兼具改善睡眠的功效[7]，為抑郁癥患者的治療帶來新的選擇。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[8-10]，合成阿戈美拉汀的方法很多。在此基礎(chǔ)上，本研究以苯甲醚與丁二酸酐為原料，經(jīng)過傅克?；?、催化加氫還原、環(huán)合、克腦文蓋爾縮合、芳構(gòu)化、NaBH4/NiCl2·6H2O還原、酰化，得到阿戈美拉汀，并對(duì)原有路線進(jìn)行了優(yōu)化與改進(jìn)，得到較高收率的阿戈美拉汀。在催化加氫還原反應(yīng)中，以催化加氫還原代替?zhèn)鹘y(tǒng)的黃鳴龍還原或克萊門森還原，工藝路線綠色環(huán)保，后處理簡(jiǎn)便，且收率較高。二碳酸二叔丁酯（又稱Boc酸酐）是一種重要的氨基保護(hù)劑，在NaBH4/NiCl2·6H2O還原反應(yīng)中，加入Boc酸酐，再通入飽和氯化氫乙酸乙酯溶液脫掉Boc，可得到較高純度、較高收率的目標(biāo)產(chǎn)物。合成路線如圖1所示。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要儀器與試劑

Avance 500 MHz型核磁共振波譜儀（瑞士Bruker公司提供）；HAF-3型反應(yīng)釜（江蘇海安縣石油科研儀器有限公司提供）；RY-1G型熔點(diǎn)儀（天津天光光學(xué)儀器有限公司提供）；ZF-2型三用紫外燈（上海市安亭電子儀器廠提供）；SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司提供）；DZ-2BC真空干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司提供）。

Pd/C（Pd含量為5%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同）、氰乙酸購自阿拉丁試劑有限公司；氫氣，購自石家莊西三教實(shí)用氣體有限公司；2，3-二氯-5，6-二氰對(duì)苯醌（DDQ）、硼氫化鈉、乙酸酐、Boc酸酐，均購自北京偶合科技有限公司；其他試劑訂自天津市永大化學(xué)試劑有限公司。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.13-（4-甲氧基苯甲?；┍幔ㄖ虚g體1）的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向裝有100 mL二氯甲烷的四口瓶中依次加入苯甲醚10 g（92.48 mmol）、丁二酸酐9.26 g（92.54 mmol），于冰浴0～5 ℃下攪拌。然后分批加入無水三氯化鋁27.26 g（204.42 mmol），反應(yīng)液顏色為黃棕色。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰鹽酸中，溶液顏色由黃棕色變?yōu)槿榘咨?，?jīng)抽濾得到白色濾餅。將粗產(chǎn)物加入無水乙醇重結(jié)晶，抽濾，真空干燥后得到白色固體16.70 g，收率為86.7%。熔點(diǎn)為141～142 ℃（文獻(xiàn)值[11]為142～143 ℃）。1H NMR （500 MHz， MeOD） δ：7.99 （d，J=9.0 Hz， 2H）， 7.01 （d， J=9.0 Hz， 2H）， 3.87 （s， 3H）， 3.27 （t，J=6.5 Hz， 2H）， 2.68 （t，J=6.5 Hz，2H）； 13C NMR （150 MHz， MeOD） δ：199.13， 176.62， 165.27， 131.37， 130.95， 114.82， 55.99， 33.98， 28.96。

1.2.24-（4-甲氧基苯基）丁酸（中間體2）的合成

向500 mL高壓反應(yīng)釜中依次加入25 g（120.1 mmol）中間體1，Pd/C（Pd含量為5%）5 g，無水乙醇250 mL。通入氮?dú)?，置換釜內(nèi)氣體3次，確保排盡反應(yīng)釜內(nèi)的空氣。通入氫氣，置換釜內(nèi)氣體3次，確保反應(yīng)釜內(nèi)充滿氫氣，通氫至1 MPa。35 ℃下開動(dòng)攪拌，直至壓力不變，保持30 min。將反應(yīng)釜卸掉壓力，拆開反應(yīng)釜。將反應(yīng)液抽濾、濃縮得到暗黃色液體。將粗產(chǎn)物加入石油醚重結(jié)晶，抽濾，真空干燥得到白色固體20.24 g，收率為86.8%。熔點(diǎn)為59～60 ℃（文獻(xiàn)值[12]為60.5～61.5 ℃）。1H NMR （500 MHz， MeOD）δ：7.09 （d， J=9.0 Hz， 2H）， 6.83 （d， J=8.5 Hz， 2H）， 3.76 （s， 3H）， 2.58 （t， J=7.5 Hz， 2H）， 2.27 （t， J=7.5 Hz， 2H）， 1.94～1.80 （m， 2H）； 13C NMR （150 MHz， MeOD） δ：177.44， 159.47， 134.93， 130.40， 114.86， 55.67， 35.22， 34.21， 28.12。

1.2.37-甲氧基-1-萘滿酮（中間體3）的合成

向裝有電動(dòng)攪拌的三口瓶中加入多聚磷酸69.63 g（206.1 mmol），80 ℃加熱攪拌。將10 g（51.52 mmol） 中間體2分批加入，反應(yīng)液由無色變?yōu)辄S色。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入200 mL冰水中，用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值為7，經(jīng)100 mL二氯甲烷萃取、分液。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，得到淺黃色固體8.26 g。將粗產(chǎn)物加入正己烷重結(jié)晶，發(fā)現(xiàn)有少量黏稠棕紅色固體不溶，趁熱過濾，有乳白色固體析出。抽濾，真空干燥后得到乳白色固體7.02 g，收率為77.4%。熔點(diǎn)為61～62 ℃（文獻(xiàn)值[12]為61 ℃）。1H NMR （500 MHz， CDCl3）δ：7.52 （d， J=3.0 Hz， 1H）， 7.16 （d， J=8.0 Hz， 1H）， 7.09～7.01 （m， 1H）， 3.83 （s， 3H）， 2.90 （t， J=6.0 Hz， 2H）， 2.63 （t， J=6.0 Hz， 2H）， 2.23～2.05 （m， 2H）； 13C NMR （150 MHz， CDCl3） δ：198.31， 158.36， 137.14， 133.41， 129.99， 121.75， 109.12， 55.50， 39.02， 28.91， 23.52。

1.2.47-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基乙腈（中間體4）的合成

向100 mL三口瓶中依次加入2.0 g（11.36 mmol） 中間體3、氰乙酸1.74 g（20.44 mmol）、芐胺0.37 g（3.41 mmol）、甲酸0.16 g（3.41 mmol）、甲苯50 mL，回流分水約12 h。反應(yīng)完畢后，用2 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8，分液。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，得到黃色液體2.46 g，直接進(jìn)行下一步。

1.2.5 7-甲氧基-1-萘基乙腈（中間體5）的合成

向裝有20 mL二氯甲烷的四口瓶中加入DDQ 2.80 g（12.33 mmol），25 ℃下攪拌。稱取2.46 g（12.34 mmol）中間體4，溶于20 mL二氯甲烷中，緩慢滴加，反應(yīng)液由黃色變?yōu)槟G色。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過濾。將濾液用10%氫氧化鈉、蒸餾水洗滌、分液。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，得到黃色固體2.12 g。將粗產(chǎn)品加入無水乙醇重結(jié)晶，抽濾，真空干燥后得到淺黃色針狀固體1.65 g，2步收率達(dá)73.7%。熔點(diǎn)為81～83 ℃（文獻(xiàn)值[5]為82～83 ℃）。1H NMR （500 MHz， CDCl3）δ：7.84～7.73 （m， 2H）， 7.55 （d， J=7.0 Hz， 1H）， 7.33 （t， J=7.5 Hz， 1H）， 7.24～7.19 （m， 1H）， 7.08 （d， J=2.0 Hz， 1H）， 4.08 （s， 2H）， 3.97 （s， 3H）； 13C NMR （150 MHz， CDCl3） δ：158.53， 132.02， 130.63， 129.15， 128.82， 127.10， 124.40， 123.16， 118.74， 117.62， 101.36， 55.44， 21.93。

1.2.67-甲氧基-1-萘基乙胺鹽酸鹽（中間體6）的合成

向裝有20 mL乙醇的四口瓶中依次加入5 g（25.35 mmol）中間體5，NiCl2·6H2O 3.01 g（12.67 mmol），Boc酸酐5 mL，于冰浴0～5 ℃下攪拌。分批加入2.87 g（76.05 mmol）硼氫化鈉，反應(yīng)液由綠色變?yōu)楹谏?。反?yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過濾、濃縮，向其加入100 mL水，再經(jīng)70 mL二氯甲烷萃取、分液。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，得到黃色固體7.54 g。再向其加入30 mL飽和氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢瑁邪咨腆w析出，經(jīng)抽濾、真空干燥得到白色固體3.70 g，收率為72.5%。熔點(diǎn)為213～215 ℃。1H NMR （500 MHz， D2O） δ：7.95 （d， J=9.0 Hz， 1H）， 7.87 （d， J=8.1 Hz， 1H）， 7.48 （d， J=6.3 Hz， 1H）， 7.44～7.36 （m， 2H）， 7.33～7.26 （m， 1H）， 4.00 （s， 3H）， 3.53～3.27 （m， 4H）； 13C NMR （150 MHz， D2O） δ：157.09， 132.07， 131.01， 130.52， 129.10， 127.70， 127.61， 123.54， 117.52， 102.12， 55.40， 39.42， 30.00。

1.2.7阿戈美拉汀（中間體7）的合成

向100 mL三口瓶中依次加入2 g（9.93 mmol）中間體6，0.82 g（9.93 mmol）醋酸鈉及20 mL無水乙醇，加熱回流。開始滴加1.22 g（11.92 mmol）乙酸酐。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌，待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液濃縮。向其加入30 mL水，再經(jīng)30 mL二氯甲烷萃取、分液。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，得到淺黃色固體。所得粗品用無水乙醇重結(jié)晶，抽濾，真空干燥后得到白色固體2.02 g，收率為83.5%，純度為99.79%。熔點(diǎn)為108～109 ℃（文獻(xiàn)值[5]為108～109 ℃）。1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ： 7.76 （d， J=9.0 Hz， 1H）， 7.71～7.66 （m， 1H）， 7.47 （d， J=2.5 Hz， 1H）， 7.30～7.26 （m， 2H）， 7.19～7.14 （m， 1H）， 3.99 （s， 3H）， 3.66～3.59 （m， 2H）， 3.25 （t， J=7.0 Hz， 2H）， 1.95 （s， 3H）； 13C NMR （150 MHz， CDCl3） δ： 170.26， 158.02， 133.66， 133.25， 130.24， 129.33， 127.09， 127.05， 123.15， 118.38， 102.45， 55.52， 40.13， 33.23， 23.34。

2分析與討論

2.1中間體2的合成方法研究

中間體2是合成阿戈美拉汀的重要醫(yī)藥中間體，以中間體1為原料通過還原法制得。文獻(xiàn)多采用克萊門森還原法[13-14]和黃鳴龍還原法[15-17]。但是克萊門森還原法采用了有毒的鋅汞齊，且操作繁瑣，存在著嚴(yán)重污染環(huán)境的問題；黃鳴龍還原法反應(yīng)溫度較高，但采用了有毒的水合肼，且后處理困難。本文嘗試采用催化加氫還原法合成中間體2。催化加氫還原法雖對(duì)設(shè)備要求高，但符合現(xiàn)在綠色化學(xué)的生產(chǎn)要求，生產(chǎn)過程幾乎無三廢排放，產(chǎn)品選擇性好，收率較高[18]。因此，此步采用催化加氫還原法，考察溶劑、Pd/C用量（Pd/C與中間體1的質(zhì)量比）、壓力、反應(yīng)溫度、Pd/C套用次數(shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響。

2.1.1溶劑的影響

在Pd/C用量為20%、溫度45 ℃、壓力1 MPa的反應(yīng)條件下，以冰乙酸、無水乙醇、四氫呋喃為溶劑，收率分別為85.2%，83.4%和74.5%。經(jīng)分析可知，在極性質(zhì)子溶劑冰乙酸和無水乙醇下，反應(yīng)時(shí)間較短，收率較高；而在極性非質(zhì)子溶劑四氫呋喃下，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，且部分原料還原成雜質(zhì)醇。故選用溶劑冰乙酸或無水乙醇，但冰乙酸沸點(diǎn)較高，不易蒸出，因此選用無水乙醇較為適宜。

2.1.2Pd/C用量的影響

在溶劑為無水乙醇、溫度為45 ℃、壓力為1 MPa的反應(yīng)條件下，考察Pd/C用量對(duì)收率的影響。結(jié)果如表1所示，產(chǎn)物收率呈現(xiàn)先升高后不變的趨勢(shì)。經(jīng)分析可知，隨著Pd/C用量的減少，其催化活性降低，部分原料還原成雜質(zhì)醇，導(dǎo)致收率降低。故Pd/C用量為20%較為合適。

2.1.3壓力的影響

在溶劑為無水乙醇、Pd/C用量為20%、溫度為45 ℃的反應(yīng)條件下，考察了壓力對(duì)收率的影響，結(jié)果如表2所示。當(dāng)壓力降低時(shí)，部分原料生成雜質(zhì)醇，收率下降；隨著壓力的升高，收率無明顯變化。從安全方面考慮，壓力為1 MPa時(shí)較為合適。

2.1.4溫度的影響

在溶劑為無水乙醇、Pd/C用量為20%、壓力為1 MPa的反應(yīng)條件下，考察溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果如表3所示。隨著溫度的升高，產(chǎn)物收率呈現(xiàn)先升高后下降的趨勢(shì)。經(jīng)分析可知：當(dāng)溫度較低時(shí)，反應(yīng)速率降低，導(dǎo)致部分原料生成雜質(zhì)醇；隨著溫度的升高，反應(yīng)速率加快，收率增加。但溫度的升高也使收率下降，這是由于溶劑無水乙醇與產(chǎn)物生成副產(chǎn)物酯的含量增加，導(dǎo)致收率降低。故溫度選用35 ℃較為合適。

2.1.5Pd/C套用次數(shù)的影響

在溶劑為無水乙醇、Pd/C用量為20%、溫度為35 ℃、壓力為1 MPa的反應(yīng)條件下，考察Pd/C套用次數(shù)對(duì)收率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，Pd/C套用4次時(shí)，收率明顯下降。經(jīng)分析可知，隨著Pd/C套用次數(shù)的增加，活性下降，部分原料生成雜質(zhì)醇。故選擇Pd/C套用次數(shù)為3次，可降低成本。

2.2中間體4的合成方法研究

阿戈美拉汀重要中間體4的合成方法主要有：中間體3與氰乙酸發(fā)生克腦文蓋爾縮合反應(yīng)[19]或在正丁基鋰作用下與乙腈發(fā)生氰基化反應(yīng)[20]。但正丁基鋰活性較高、危險(xiǎn)性較大，且反應(yīng)溫度苛刻。因此，本文以中間體3與氰乙酸縮合，探索了催化劑和投料比對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響。

此步反應(yīng)為可逆反應(yīng)，在中間體3、氰乙酸、催化劑投料比為1∶1.5∶0.25的條件下，選用單一催化劑哌啶、芐胺，均無產(chǎn)物生成；選用冰乙酸/哌啶、芐胺/甲酸為催化劑，發(fā)現(xiàn)芐胺/甲酸得到了目標(biāo)產(chǎn)物，但原料有大量剩余，而選用冰乙酸/哌啶無產(chǎn)物生成。故催化劑選用芐胺/甲酸。繼續(xù)增大中間體3、氰乙酸、芐胺、甲酸投料比為1∶1.8∶0.3∶0.3，原料轉(zhuǎn)化率可達(dá)95.6%。

2.3中間體6的合成方法研究

對(duì)于氰基還原，參照文獻(xiàn)[21]，采用NaBH4/NiCl2·6H2O還原體系，收率僅為46.3%。經(jīng)分析可知，在此步反應(yīng)中，氰基可被還原成伯胺與亞胺。伯胺與亞胺可進(jìn)一步發(fā)生二聚生成仲胺，即雜質(zhì)a（N，N-二[2-（7-甲氧基-1-萘基）乙基胺][22-23]。反應(yīng)過程見圖2。

為避免發(fā)生二聚，嘗試采用一鍋法直接合成阿戈美拉汀，最終得到紅棕色黏稠液體，但雜質(zhì)較多，難以純化。

本文在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上又嘗試加入了Boc酸酐[24]，進(jìn)行了氨基保護(hù)的方法，最終得到中間體6，產(chǎn)物純度較高，收率達(dá)72.5%。在此基礎(chǔ)上，又考察了溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響。結(jié)果如表4所示，分別選用了甲醇、乙醇、四氫呋喃為溶劑。結(jié)果表明，以四氫呋喃為溶劑，原料有大量剩余，而以甲醇和乙醇為溶劑，收率分別為72%和72.5%。從經(jīng)濟(jì)和毒性方面考慮，選用乙醇作為溶劑較為合適。

3結(jié)語

本文對(duì)阿戈美拉汀的合成方法進(jìn)行了新探索，以苯甲醚與丁二酸酐為起始原料合成阿戈美拉汀，并對(duì)合成方法進(jìn)行了優(yōu)化與改進(jìn)。

1）在合成中間體2的過程中，采用催化加氫還原代替?zhèn)鹘y(tǒng)的黃鳴龍還原或克萊門森還原，避免了水合肼、鋅汞齊有毒物質(zhì)的使用，以及黃鳴龍還原法高溫反應(yīng)的弊端，后處理簡(jiǎn)便，綠色環(huán)保，收率較高。

2）合成中間體4時(shí)，選用芐胺與甲酸為催化劑，中間體3、氰乙酸、催化劑的投料比為1∶1.8∶0.3∶0.3，轉(zhuǎn)化率達(dá)到95.6%。

3）合成中間體6時(shí)，以乙醇為溶劑，在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，加入Boc酸酐，減少了副產(chǎn)物的生成，得到較高純度、較高收率的目標(biāo)產(chǎn)物。

4）今后還需進(jìn)一步優(yōu)化改進(jìn)阿戈美拉汀的合成路線，同時(shí)還要對(duì)阿戈美拉汀的晶型進(jìn)行深入研究。

參考文獻(xiàn)/References：

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