宋楠

摘 要：5-HT作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在運(yùn)動控制中扮演著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，腦干5-HT神經(jīng)元對行進(jìn)運(yùn)動的引發(fā)和 形成具有重大意義。持續(xù)內(nèi)向電流（Persistent Inward Current，PIC）作為一種離子電流，存在于多種類型的神經(jīng)元中并具有多種功能。因此，系統(tǒng)研究5-HT神經(jīng)元中PIC的功能對揭示5-HT神經(jīng)元在行進(jìn)運(yùn)動中的功能具有重要意義。本文簡要概述了5-HT神經(jīng)元的功能以及PIC的電生理特性，為今后研究5-HT神經(jīng)元中的PIC提供一定的理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：行進(jìn)運(yùn)動 PIC 5羥色胺神經(jīng)元

中圖分類號：G80-05 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-2813（2018）03（b）-0014-03

行進(jìn)運(yùn)動（locomotion）是脊椎動物的一種基本運(yùn)動形式，由位于中腦的運(yùn)動中樞誘導(dǎo)和控制，由分布于脊髓系統(tǒng)中的中樞模式發(fā)生器（Central Pattern Generator，CPG）執(zhí)行和操作。以往的研究盡管對CPG的結(jié)構(gòu)有了深入的認(rèn)識和了解，但是對于脊髓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠誘導(dǎo)肢體產(chǎn)生行進(jìn)運(yùn)動這種內(nèi)在機(jī)制的認(rèn)識依然知之甚少。因此，本文試圖通過對以往的研究進(jìn)行綜述，從而在神經(jīng)元或者離子通道的水平上解釋行進(jìn)運(yùn)動產(chǎn)生的機(jī)制。

本文基于神經(jīng)元和離子通道的水平，簡要概述了行進(jìn)運(yùn)動產(chǎn)生的神經(jīng)控制機(jī)制，旨在探求5-HT神經(jīng)和PIC在行進(jìn)運(yùn)動中的作用。文章將從3個方面進(jìn)行闡述：5-HT能系統(tǒng)在行進(jìn)運(yùn)動中的作用、PIC的基本特性和電流成分、在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中PIC的功能。

1 5-HT能系統(tǒng)在行進(jìn)運(yùn)動中的作用

1.1 5-HT的合成

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是腦內(nèi)含量較低但具有重要作用的一類神經(jīng)遞質(zhì)，由吲哚和乙胺兩部分組成[1]。5-HT是由色氨酸（Trp）經(jīng)過兩步生化反應(yīng)合成。首先Trp在色氨酸羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-羥色胺酸，生成的5-羥色胺酸在芳香族氨基酸脫羧酶的作用下脫羧生成5-HT，生成的5-HT被5-HT神經(jīng)元末梢內(nèi)的一元胺囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡儲存，一旦囊泡與突觸前膜融合，囊泡內(nèi)的5-HT釋放并與自受體和異受體相結(jié)合，同時5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體也可以把釋放出來的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞，被一元胺囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體重新包裝和釋放，或者被位于線粒體外膜的單胺氧化酶A降解[2]。

1.2 5-HT與行進(jìn)運(yùn)動

在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和運(yùn)動功能上，5-HT具有重要的作用。有研究表明，新生鼠的5-HT合成受到抑制能夠影響腰段脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的分化和成熟進(jìn)而改變運(yùn)動的姿勢[3]。作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT可直接作用于運(yùn)動神經(jīng)元并調(diào)節(jié)運(yùn)動神經(jīng)元以及參與運(yùn)動模式形成的聯(lián)合中間神經(jīng)元的電生理特性[4]。進(jìn)一步研究表明，脊髓受損后通過使用5-羥色胺能激動劑或?qū)?-HT神經(jīng)元植入脊髓將有助于運(yùn)動功能的恢復(fù)[5]。通過調(diào)節(jié)節(jié)律性和協(xié)調(diào)性，5-HT對于引發(fā)行進(jìn)運(yùn)動具有重要的作用。在最早的研究發(fā)現(xiàn)，新生大鼠的離體脊髓中加入5-HT神經(jīng)遞質(zhì)后可引發(fā)虛擬運(yùn)動[6]。但是也有研究發(fā)現(xiàn)，中樞5-羥色胺能系統(tǒng)對于行進(jìn)運(yùn)動的形成并不是必須的。其中Steeves等研究表明，在脊髓和腦干5-HT缺乏的情況下，刺激貓的中腦運(yùn)動中樞仍能產(chǎn)生行進(jìn)運(yùn)動[7]。同樣，在貓的脊髓中加入5-HT并不能引發(fā)行進(jìn)運(yùn)動。這些研究結(jié)果可能揭示了一個事實(shí)：在嚙齒類和貓中5-HT對于CPG執(zhí)行功能的調(diào)節(jié)作用是不同的。

1.3 5-HT神經(jīng)元

腦內(nèi)5-HT神經(jīng)元胞體主要集中在中縫核群（Midline Raphe Nuclei，MRN）和椎體旁側(cè)區(qū)域（Parapyramidal Region，PPR）。瑞典學(xué)者用熒光法把5-HT神經(jīng)元在大腦分布的區(qū)域分為9個細(xì)胞群：B1-B9[8]。其中，B1-B2細(xì)胞群位于腦干延髓，B3細(xì)胞群在腦干腦橋，B1-B3細(xì)胞群向下投射至脊髓，屬于下行5-HT神經(jīng)元。Dai等[9]使用ePet-EYFP轉(zhuǎn)基因小鼠研究了腦干5-HT神經(jīng)元的分布及電生理特性，5-HT神經(jīng)元的這些膜特性表明了其在引發(fā)和形成行進(jìn)運(yùn)動中的重要作用。Liu J的研究首次提出[10]，刺激離體新生大鼠腦干PPR區(qū)域的5-HT神經(jīng)元可誘發(fā)節(jié)律性的運(yùn)動，其參與的受體是5-HT2A和5-HT7。Scott提出利用轉(zhuǎn)基因方法來操縱5-HT神經(jīng)元特異性基因的表達(dá)，ePet-EYFP是研究5-HT神經(jīng)元的經(jīng)典模型，其特點(diǎn)是黃色熒光蛋白在腦干5-HT神經(jīng)元中特異性表達(dá)[11]。

2 PIC的基本特性及電流成分

Schwindt等人首次在貓腰椎運(yùn)動神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了PIC[12]。PIC是一種去極化激活的內(nèi)向電流，存在于多種類型的神經(jīng)元中并具有多種功能。在脊髓的運(yùn)動神經(jīng)元中，PIC主要存在于樹突部位并能被單胺類的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控，如5-HT和去甲腎上腺素（NE）。分布于腦干部位的5-HT神經(jīng)元，PIC主要存在于MRN和PPR區(qū)域。Dai[13]等人首次根據(jù)PIC的形態(tài)提出了一種新的描述PIC的方法：s-PIC，即在適當(dāng)電壓斜率下PIC介導(dǎo)的內(nèi)向電流和鉀離子流介導(dǎo)的外向電流之間的平衡，只能產(chǎn)生單個PIC，此研究結(jié)果表明，在行進(jìn)運(yùn)動過程中PIC對于調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性有重要的作用。

PIC由電壓敏感的鈉電流（Na-PIC）和電壓敏感的鈣電流（Ca-PIC）兩種電流組成，且每一種電流成分在不同的神經(jīng)元中都有不同的作用。PIC的鈣成分（Ca-PIC）主要由位于樹突的Cav1.3介導(dǎo)[14]，它主要負(fù)責(zé)產(chǎn)生平臺電位，并有助于脊髓神經(jīng)元的雙穩(wěn)態(tài)放電和樹突擴(kuò)增。Na-PIC的激活能放大嚙齒類海馬神經(jīng)元的樹突電流，促進(jìn)大鼠和小鼠脊髓神經(jīng)元的放電活動和重復(fù)放電。我們傳統(tǒng)地認(rèn)為PIC主要包括composite-PIC、Na-PIC和Ca-PIC。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)作為離子通道的拮抗劑，TTX和DHP并不能完全阻斷PIC，表明存在其他類型的PIC。Dai等[15]研究中發(fā)現(xiàn)了一種新型的持續(xù)內(nèi)向電流：TDR-PIC。它對傳統(tǒng)的拮抗劑河豚毒素（TTX）、二氫吡啶（DHP）和利魯唑（Riluzole）均具有強(qiáng)烈的阻抗作用。TDR電流的發(fā)現(xiàn)在離子通道的層面上揭示了一種新的潛在機(jī)制。

3 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中PIC的功能

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，PIC具有多種功能。Bennett等人發(fā)現(xiàn)[16]，PIC的激活可以引發(fā)平臺電位和雙穩(wěn)態(tài)放電。PIC廣泛存在于各種類型的神經(jīng)元中，一旦PIC被激活，可以通過增加神經(jīng)元的放電頻率進(jìn)而增強(qiáng)運(yùn)動神經(jīng)元的興奮性。其中，Dai等人[13]系統(tǒng)的研究了Cfos-EGFP小鼠脊髓神經(jīng)元中不同類型和模式下的PIC，以及脊髓神經(jīng)元中不同板層的PIC分布和表達(dá)PIC神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)特性，進(jìn)一步探究5-HT對持續(xù)內(nèi)向電流的調(diào)節(jié)機(jī)制，表明PIC在行進(jìn)運(yùn)動中可能扮演著重要作用。

5-HT作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在脊髓運(yùn)動控制的研究中具有重要作用。其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中絕大多數(shù)的5-HT來源于腦干的腦橋和延髓。PIC的重要特性之一是能被5-HT調(diào)節(jié)，并且進(jìn)一步的研究表明[17]，在脊髓和腦干的運(yùn)動神經(jīng)元中，5-HT能夠增強(qiáng)PIC（包括Na-PIC和Ca-PIC）和產(chǎn)生平臺電位，這也奠定了我們研究5-HT的基礎(chǔ)。關(guān)于5-HT對Na-PIC和Ca-PIC的調(diào)節(jié)，在不同的物種中也有報道。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT對大鼠和貓的脊髓運(yùn)動神經(jīng)元Ca-PIC的調(diào)節(jié)有助于引發(fā)平臺電位和自持放電[17，18]。研究表明，在不同的神經(jīng)元中5-HT對Na-PIC和Ca-PIC調(diào)節(jié)的不同功能性特征。

4 結(jié)語

已有研究報道，腦干5-HT神經(jīng)元對行進(jìn)運(yùn)動的產(chǎn)生具有重要的作用。同時，作為一種離子電流，PIC在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中至關(guān)重要。之前有關(guān)PIC的研究大多集中在脊髓中與運(yùn)動有關(guān)的運(yùn)動神經(jīng)元和中間神經(jīng)元，而對腦干中5-HT神經(jīng)元中PIC的研究鮮有報道。未來的研究應(yīng)聚焦于研究腦干下行5-HT神經(jīng)元中PIC，以試圖在神經(jīng)元和離子通道的水平上認(rèn)識行進(jìn)運(yùn)動，探求行進(jìn)運(yùn)動產(chǎn)生的機(jī)制和原理以及進(jìn)一步解釋行進(jìn)運(yùn)動產(chǎn)生的內(nèi)在機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

[1] 韓濟(jì)生.神經(jīng)科學(xué)[M].3版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2009.

[2] Daubert EA， Condron BG.Serotonin： a regulator of neuronal morphology and circuitry[J].Trends in Neurosciences，2010， 33（9）：424-434.

[3] Nakajima K， Matsuyama K，Mori S.Prenatal administration of para-chlorophenylalanine results in suppression of serotonergic system and disturbance of swimming movements in newborn rats[J].Neuroscience Research，1998， 31（2）：155-169.

[4] Zhong G，Díaz-Ríos M，Harris-Warrick RM.Serotonin modulates the properties of ascending commissural interneurons in the neonatal mouse spinal cord[J].Journal of Neurophysiology，2006，95（3）：1545-1555.

[5] Ung Roth‐V，Lry Eric S，Rouleau Pascal，et al. Role of spinal 5-HT2 receptor subtypes in quipazine-induced hindlimb movements after a low-thoracic spinal cord transection. Eur J Neurosci[J].European Journal of Neuroscience， 2008，28（11）：2231-2242.

[6] Cazalets JR，Sqalli‐Houssaini Y， Clarac F. Activation of the central pattern generators for locomotion by serotonin and excitatory amino acids in neonatal rat[J]. Journal of Physiology，1992，455（1）：187-362.

[7] Steeves JD，Schmidt BJ，Skovgaard BJ，et al.Effect of noradrenaline and 5-hydroxytryptamine depletion on locomotion in the cat[J].Brain Research，1980，185（2）：349-362.

[8] Fuxe K.Evidence for the existence of monoamine neurons in the central nervous system：IV.Distribution of monoamine nerve terminals in the central nervous system. [J].Zeitschrift Für Zellforschung Und Mikroskopische Anatomie，1965，64（4）：573-596.

[9] Y.Dai，Shengkui Yang，Ke Chen，Characterization of Serotonergic Neurons inthe Medulla of ePet-EYFP Mice[J].Soc Neurosci Abstract，2016（10）：687.

[10]Liu J. Stimulation of the Parapyramidal Region of the Neonatal Rat Brain Stem Produces Locomotor-Like Activity Involving Spinal 5-HT7 and 5-HT2A Receptors[J].Journal of Neurophysiology，2005，94（2）：1392-1404.

[11]Scott MM，Wylie CJ，Lerch JK，et al. A genetic approach to access serotonin neurons for in vivo and in vitro studies[J].Proceedings of the National Academy of sciehey of the United states Ameyita2005，102（45）：16472-16477.

[12]Schwindt PC，Crill WE.Properties of a persistent inward current in normal and TEA-injected motoneurons[J].Journal of Neurophysiology，1980，43（6）：1700-1724.

[13]Dai Y，Jordan LM.Multiple patterns and components of persistent inward current with serotonergic modulation in locomotor activity-related neurons in Cfos-EGFP mice[J].Journal of Neurophysiology，2010，103（4）：1712-1727.

[14]Westenbroek RE，Hoskins L，Catterall W A.Localization of Ca2+ channel subtypes on rat spinal motor neurons， interneurons， and nerve terminals[J].Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience，1998，18（16）：6319-6330.

[15]Dai Y，Jordan LM.Tetrodotoxin-， dihydropyridine-， and riluzole-resistant persistent inward current： novel sodium channels in rodent spinal neurons[J].Journal of Neurophysiology，2011，106（3）：1322-1340.

[16]Bennett DJ，Li Y，Siu M.Plateau potentials in sacrocaudal motoneurons of chronic spinal rats， recorded in vitro[J].Journal of Neurophysiology，2001，86（4）：1955-1971.

[17]Li X，Murray K，Harvey PJ，et al.Serotonin Facilitates a Persistent Calcium Current in Motoneurons of Rats With and Without Chronic Spinal Cord Injury[J].Journal of Neurophysiology，2007，97（2）：1236-1246.

[18]J Hounsgaard，H Hultborm，B Jsperseh，et al.Bistability of alpha motoneurons in the decerebrate cat and in the acute spinal cat after intravenous 5-hydroxytryptophan[J].Physiol，1988，405（1）：345-367.