宗 云，劉金星

(1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014；2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014)

卵巢儲(chǔ)備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)指女性卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞數(shù)量減少和/或質(zhì)量下降，表現(xiàn)為體內(nèi)內(nèi)分泌水平變化、月經(jīng)后期、月經(jīng)量少或不孕[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約10%的女性患有DOR[2]，如今女性承受的壓力日益增大，不良生活習(xí)慣、二胎政策的開放，導(dǎo)致DOR的發(fā)病概率不斷增加、發(fā)病年齡逐漸年輕化，求醫(yī)意識(shí)也逐漸增強(qiáng)。DOR代表的卵巢狀態(tài)處于“亞健康狀態(tài)”，若調(diào)攝及時(shí)有效，可以恢復(fù)正常，反之，則會(huì)進(jìn)展為早發(fā)性卵巢功能不全甚至卵巢早衰[3]，及時(shí)正確治療DOR屬于中醫(yī)學(xué)中“治未病”工程。西醫(yī)上治療本病多采用激素替代療法,但長(zhǎng)期使用可增加子宮內(nèi)膜癌等腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。近年來，中醫(yī)藥對(duì)于DOR的治療在辨證治療、改善癥狀、減少并發(fā)癥等方面的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)，因此本研究旨在收集近10年中醫(yī)藥治療DOR的文獻(xiàn)，挖掘中藥背后的醫(yī)學(xué)密碼，從而為臨床處方用藥提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，利用高級(jí)檢索功能，時(shí)間為2010年1月1日—2019年12月31日，進(jìn)行主題或關(guān)鍵詞搜索，主題詞為“卵巢儲(chǔ)備功能減退”“卵巢儲(chǔ)備功能下降”，共搜索到相關(guān)文獻(xiàn)3 088篇，再逐篇篩選。

1.2文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)藥治療或中西醫(yī)結(jié)合治療DOR的相關(guān)文獻(xiàn)，如臨床雙盲實(shí)驗(yàn)、醫(yī)家醫(yī)案、理論探究及回顧性研究等臨床研究，重復(fù)性文獻(xiàn)或方劑僅保留資料最完整的1篇。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 單純中成藥、西藥、外治、針灸等治療者，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，綜述類文獻(xiàn)，中藥組成不完整或不明確者，特殊實(shí)驗(yàn)對(duì)象而非大眾人群的文獻(xiàn)。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入文獻(xiàn)122篇。

1.3數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 以《中藥學(xué)》[5]及2015版《中華人民共和國(guó)藥典》[6]為參考標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥物的名稱進(jìn)行規(guī)范。如將川斷統(tǒng)一為續(xù)斷、旱蓮草為墨旱蓮、云苓為茯苓等。

1.4數(shù)據(jù)庫(kù)建立 提取所納入文獻(xiàn)的關(guān)鍵內(nèi)容：期刊名稱、方名、藥物組成，特殊用法，發(fā)表時(shí)間等，通過Excel軟件建立臨床方藥數(shù)據(jù)庫(kù)；根據(jù)方藥數(shù)據(jù)庫(kù)中的方藥組成數(shù)據(jù)，通過Excel軟件輸入所有方藥的中藥名稱，形成單味中藥頻次數(shù)據(jù)庫(kù)；通過Excel軟件建立單味藥數(shù)據(jù)庫(kù)，按照方藥逐一進(jìn)行錄入，其中方藥中含有該味中藥記為“1”，無該味藥記為“0”。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS Statistics 23.0進(jìn)行單味藥頻數(shù)分析、多味藥頻數(shù)分析及系統(tǒng)聚類分析，使用SPSS Modeler 18.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

2 結(jié) 果

2.1藥物歸經(jīng)分析 統(tǒng)計(jì)全部中藥第一歸經(jīng)及全部歸經(jīng)頻次見表1。

表1 治療卵巢儲(chǔ)備功能減退的中藥歸經(jīng)分布情況

2.2用藥頻次分析 共納入藥物131種，中藥頻數(shù)總計(jì)1 476次。

2.2.1單味藥用藥頻次分析 將中藥頻次數(shù)據(jù)庫(kù)錄入SPSS軟件，選擇頻率分析，可得出全部中藥用藥頻次統(tǒng)計(jì)表，其中頻次≥15的單味中藥共30味。見表2。

表2 治療卵巢儲(chǔ)備功能減退的單味藥頻次、頻率分析

2.2.2多味藥用藥頻次分析 通過SPSS多重響應(yīng)，定義新的變量集，以二分法定義變量編碼方式，計(jì)數(shù)值為0，進(jìn)行多味藥頻次分析，得出多味藥物使用頻次≥33的組合28組。見表3。

表3 治療卵巢儲(chǔ)備功能減退的多味藥用藥頻次分析

2.3關(guān)聯(lián)分析 將單味藥數(shù)據(jù)庫(kù)代入SPSS Modeler 22.0軟件，選擇Apriori算法，前項(xiàng)、后項(xiàng)均選擇全部變量，設(shè)定支持度、置信度、最大前項(xiàng)數(shù)，分別為25，85，5，由此得出30組關(guān)聯(lián)度較高的藥物組合，提升度均>1，見表4。同時(shí)以網(wǎng)絡(luò)圖表示藥物之間的關(guān)聯(lián)程度，粗線條代表關(guān)聯(lián)度較高，細(xì)線條代表關(guān)聯(lián)度較低，見圖1。

圖1 治療卵巢儲(chǔ)備功能減退的藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表4 治療卵巢儲(chǔ)備功能減退的中藥藥對(duì)、藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4聚類分析 將單味藥數(shù)據(jù)庫(kù)錄入SPSS Statistics 23.0軟件，選擇系統(tǒng)聚類中的變量聚類，將頻次≥25次的中藥定義為變量，生成聚類譜系圖，見圖2。譜系圖中，縱軸代表中藥變量，橫軸代表距離，距離越小，表明藥物之間共性越大，據(jù)此對(duì)藥物進(jìn)行分類，可得出核心藥組6組，見表5。

表5 治療卵巢儲(chǔ)備功能減退的核心藥物聚類情況

圖2 治療卵巢儲(chǔ)備功能減退的頻次≥25次的中藥聚類分析譜系圖

3 討 論

DOR可歸于祖國(guó)醫(yī)學(xué)中“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“不孕”等疾病范疇。正如《素問·上古天真論》曰:“女子七七，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！迸缘纳芷谝云呒捌叩谋稊?shù)作為節(jié)點(diǎn)，腎氣的盛衰決定著各個(gè)時(shí)期的生理功能，腎精陰血是女性一生重要生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，其不足也是造成DOR的本質(zhì)[7]。因此臨床上多以腎虛為本病的基本病機(jī)，治以補(bǔ)腎養(yǎng)陰為主。

高頻單味中藥顯示，前30味中藥中補(bǔ)虛藥占19味，且前5位中補(bǔ)益肝腎陰血中藥占4味，熟地黃入肝腎兩經(jīng)，可“大補(bǔ)五臟真陰”，《藥品化義》謂其“滋補(bǔ)真陰之圣藥”?，F(xiàn)代藥理研究表明，熟地黃的有效成分可以增加體內(nèi)雌激素等的含量，從而具有抗衰老的功能[8]。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，為血中之氣藥，具有行滯作用，采用當(dāng)歸補(bǔ)血，補(bǔ)血而不滋膩；現(xiàn)代藥理研究顯示，當(dāng)歸具有雙相藥理作用[9]，對(duì)于易出現(xiàn)血瘀的患者尤為合適。白芍養(yǎng)血斂陰、緩急止痛，因其微寒的藥性，用其與偏溫燥的補(bǔ)益藥物合用，養(yǎng)血不燥血，亦可改善虛熱的癥狀；白芍內(nèi)含有的黃酮類化合物，能夠起到改善卵巢功能的作用[10]。枸杞子平補(bǔ)腎精肝血，《本草經(jīng)疏》曰“勞乏內(nèi)熱補(bǔ)益要藥”，擅長(zhǎng)治療肝腎陰血不足所致的腰膝酸軟及兩目昏澀等癥；臨床藥理研究顯示，枸杞中的有效成分多糖等可以提高機(jī)體免疫力，對(duì)卵巢功能也有改善作用[11]。多味藥頻次分析中，出現(xiàn)頻次較高的藥物組合主要由補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、理氣藥組成，例如純補(bǔ)虛藥組合熟地黃、當(dāng)歸和熟地黃、菟絲子。熟地黃、當(dāng)歸補(bǔ)血滋陰，熟地黃偏血中血分，當(dāng)歸偏血中氣分，二者合用，補(bǔ)而不滯；熟地黃、菟絲子，補(bǔ)腎助陽(yáng)，為“陰陽(yáng)同求”的代表組合，菟絲子甘、平，配以熟地黃，可起到“少火生氣”的作用，微微鼓動(dòng)腎陽(yáng)腎氣，有利于腎精正常疏泄。根據(jù)多味核心藥物聚類表， C1組主要由健脾溫陽(yáng)藥物組成，C2組主要由滋陰益氣類藥物組成，C3組代表活血化瘀類藥物，C4、C5組代表滋陰、養(yǎng)血類藥物，C6組熟地黃、當(dāng)歸、菟絲子，是諸多經(jīng)方的核心藥物，例如右歸丸溫腎助陽(yáng)、毓麟珠補(bǔ)腎益氣等。C2、C4、C5組代表補(bǔ)腎養(yǎng)陰的基本治則，C1、C6組再次體現(xiàn)了“陽(yáng)中求陰”的治療原則。

《傅青主女科》所載“肝郁則腎亦郁矣”，《景岳全書》載“月經(jīng)之本……所重在心脾”，肝、心、脾與腎的功能關(guān)系密切，常被累及且臟腑之間存在相互致病的可能，因此治療上補(bǔ)腎養(yǎng)血為主，亦重視肝、心、脾的調(diào)治，并根據(jù)具體病情加以祛濕、活血[12-13]。

中藥歸經(jīng)分布表顯示，第一歸經(jīng)及總歸經(jīng)頻次肝經(jīng)均在首位，這體現(xiàn)出“女子以肝為先天”的原則，且肝腎同源，二者關(guān)系密切，故多兼而論之。由于諸多中藥隸屬多條經(jīng)脈，故作總歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)，可知以肝、腎經(jīng)最多，脾、心經(jīng)次之，歸經(jīng)分析進(jìn)一步證實(shí)現(xiàn)代醫(yī)家多兼顧肝、心、脾的調(diào)治。高頻單味藥香附、柴胡均有疏肝理氣之效，知母、黃柏可入腎經(jīng)，清熱燥濕，善治虛熱。高頻藥對(duì)當(dāng)歸、白芍補(bǔ)肝腎陰血，白芍滋養(yǎng)肝血以柔肝；藥對(duì)當(dāng)歸、香附，除養(yǎng)血滋陰外，兼顧對(duì)氣機(jī)的調(diào)理，當(dāng)歸本就為“血中氣藥”，現(xiàn)配以香附，一則助當(dāng)歸活血之力；二則防止氣機(jī)郁結(jié)、滋膩太過。關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，川芎、當(dāng)歸關(guān)聯(lián)密切，二者相伍，是補(bǔ)血活血藥對(duì)中的代表，川芎活血調(diào)經(jīng)，可“下調(diào)經(jīng)水、中開郁結(jié)”，既入血亦入氣，與當(dāng)歸這一養(yǎng)血活血藥相配伍，使血旺且行，通達(dá)全身。高頻單味藥中以山藥、茯苓等藥物為代表，健脾益氣兼祛濕。山藥可平補(bǔ)肝脾腎，氣輕性緩，兼澀性，又可止瀉，脾氣盛，運(yùn)化有源，脾虛癥狀則可改善，并可充盛腎陰腎精；脾臟喜燥惡濕，濕困脾臟時(shí)，可選用茯苓利水滲濕，兼具健脾功效，茯苓亦可補(bǔ)益心脾氣血而寧心安神。高頻藥對(duì)山藥、熟地黃關(guān)聯(lián)度也很高，山藥與熟地黃相配伍，起到先后天相互滋養(yǎng)的作用，且健脾益氣，增強(qiáng)固攝陰液的作用，使腎臟正常藏瀉。多味核心藥物C1組為健脾益氣類常用藥物。以上高頻藥物的使用再次證實(shí)治療中應(yīng)根據(jù)具體情況同調(diào)肝、心、脾。

張錫純?cè)啤把鰶_任則可閉經(jīng)”，不止閉經(jīng)，諸多疾病皆可因血瘀而生，在疾病發(fā)展過程中亦可產(chǎn)生瘀血這一病理產(chǎn)物。所謂“血隔”，便是說氣機(jī)失調(diào)，血液停滯為血瘀，瘀血作為一個(gè)病理產(chǎn)物，又將影響沖任、胞宮等正常的功能[14]。在DOR發(fā)展過程中，往往會(huì)兼夾氣滯、血瘀等氣血失調(diào)的表現(xiàn)，因此同時(shí)調(diào)理氣血尤為關(guān)鍵。高頻單味藥中，丹參、川芎均具活血調(diào)經(jīng)作用。高頻多味藥中，補(bǔ)虛藥及活血藥組合例如熟地黃、丹參，丹參活血調(diào)經(jīng)，祛瘀生新，對(duì)于經(jīng)產(chǎn)病的瘀血阻滯尤為擅長(zhǎng)，與熟地黃配伍，養(yǎng)血不瘀血。補(bǔ)虛藥及理氣藥組合例如熟地黃、香附,香附疏肝、理氣，配以熟地黃，可以看出醫(yī)家不單拘泥于養(yǎng)血，也重視氣機(jī)的調(diào)控，一則氣運(yùn)則血行，二則女性易怒易郁，加入理氣藥更易達(dá)到氣血充和的狀態(tài)。血充血行是謂血和，活血、行氣藥物的使用，為和血提供保證。關(guān)聯(lián)規(guī)則中，當(dāng)歸、川芎為養(yǎng)血、理氣、和血的代表組合；熟地黃、當(dāng)歸、菟絲子等養(yǎng)血補(bǔ)陰藥常多與香附、柴胡等行氣藥物同用，也多與山藥等健脾益氣的藥物合用，前者起到補(bǔ)血而不滯的作用，后者益氣補(bǔ)血，同時(shí)補(bǔ)氣以行血，均可起到預(yù)防瘀血形成或再形成的作用，以達(dá)到氣血和調(diào)的狀態(tài)。

綜上所述，本研究通過收集現(xiàn)代醫(yī)家臨床治療DOR的處方用藥，較詳細(xì)地分析并論述了DOR的病機(jī)及用藥規(guī)律，此次研究存在不足之處，如未詳細(xì)研究藥物的性味等，希望在以后的數(shù)據(jù)挖掘過程中進(jìn)一步改進(jìn)，歸納總結(jié)出更加科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)論應(yīng)用于臨床。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。