尹長峰 石偉 李巖 李光 劉超 馮苗 黃憲男 郭飛虎 樊紅強

[摘要] 參考國內(nèi)外藥典和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立18F-FDG（氟[18F]脫氧葡糖注射液，簡稱18F-FDG）配套試劑盒的檢驗項目和質(zhì)量指標，確立生產(chǎn)工藝和關鍵控制點，開展試劑盒的穩(wěn)定性考察。按照上述工藝制備的18F-FDG配套試劑盒用于18F-FDG合成，合成效率為55%～60%之間，合成產(chǎn)品18F-FDG的質(zhì)量標準符合2015版中國藥典標準，滿足生產(chǎn)要求。研發(fā)的18F-FDG配套試劑盒可用于18F-FDG的日常生產(chǎn)，未來應用會產(chǎn)生好的經(jīng)濟效益。

[關鍵詞] 18F-FDG；試劑盒；質(zhì)量控制

[中圖分類號] R95 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2018）04（c）-0167-04

Development of 18F-FDG Kit

YIN Chang-feng， SHI Wei， LI Yan， LI Guang， LIU Chao， FENG Miao， HUANG Xian-nan， GUO Fei-hu， FAN Hong-qiang

China Atomic Radiation High-tech Inc， Beijing， 102413 China

[Abstract] The paper establishes the 18F-FDG （fluorine [18F] deoxy dextrose injection， short for 18F-FDG） by referring to the standard for the quality management of Pharmacopoeia and drug production at home and abroad， test items and quality index of kit， ensures the production technology and key control points， and develops the stable observation of kits. 18F-FDG kit is used in the synthesis of 18F-FDG according to the technology preparation， and the synthesis efficacy is 55%-60%， and the quality standards of synthesis product 18F-FDG is compliance with the 2015 edition of Chinese pharmacopoeia standard and meets the production requirement. The 18F-FDG kit can be used in the daily production of 18F-FDG， and it can produce a better economy benefit in future application.

[Key words] 18F-FDG； Kit； Quality control

PET/CT是當今最先進的醫(yī)用診斷技術之一，實現(xiàn)了解剖學影像與功能學影像的融合。18F-FDG是最為重要的正電子藥物，其使用量占全部PET/CT顯像藥物的95%以上[1-2]。18F-FDG已經(jīng)廣泛應用于診斷腫瘤、心臟病和癲癇等多種疾病[3-4]。最近幾年，18F-FDG的需求量逐年快速增長， 相應的18F-FDG配套試劑盒的使用量、需求量也快速增長。開發(fā)18F-FDG配套試劑盒，這對于降低生產(chǎn)成本，增加利潤，提高產(chǎn)品競爭力具有非常重要的作用。

1 實驗材料

1.1 主要設備

ZW-HLV198無菌隔離系統(tǒng)、安捷倫1260型高效液相系統(tǒng)、BOD-T500過濾器完整性測試儀、LDZM-40KCS-Ⅱ壓力蒸汽滅菌器、活度計、GT-1000-N2氮氣分析儀。

1.2 主要試劑

三氟甘露糖、穴裝氨基聚醚、無水乙腈、藥用無水乙醇、藥用碳酸鉀、藥用氫氧化鈉。

2 方法

2.1 試劑盒的質(zhì)量標準制定

試劑盒內(nèi)主要原料及輔料質(zhì)量標準的制定主要是參閱國內(nèi)外藥典和藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范[5-6]，藥品注冊指南，并結(jié)合18F-FDG的生產(chǎn)工藝而制定。原輔料優(yōu)先選用藥用級別，無藥用級別的，要選用化學純以上級別的[7-9]。試劑盒質(zhì)量標準，見表1。

2.2 試劑盒的制備

試劑盒在生產(chǎn)前，要開展相關的生產(chǎn)工藝驗證，以確保產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的可靠性。

三氟甘露糖要在充惰性氣體保護的A級環(huán)境下進行分裝；無水乙腈（K222淋洗液、無水乙醇、氫氧化鈉溶液、碳酸鉀溶液）要經(jīng)0.22 μm濾膜過濾，以除去其中的顆粒物和細菌[10]。見圖1，圖2。

2.3 試劑盒的檢驗

研發(fā)18F-FDG配套試劑盒內(nèi)裝產(chǎn)品的質(zhì)量指標和檢驗結(jié)果，見表1。

2.4 試劑盒的穩(wěn)定性考察

將制備的試劑盒放置在藥品穩(wěn)定性試驗箱內(nèi)，開展穩(wěn)定性的研究。試劑盒內(nèi)起始原料三氟甘露糖儲存在-20℃條件下，試劑盒內(nèi)其余產(chǎn)品分別儲存在5℃、環(huán)境濕度和25℃、濕度60%的兩個儲存條件下，進行長期穩(wěn)定性考察。開展穩(wěn)定性的試劑盒生產(chǎn)批次不少于3個批次，定期檢驗其生物、物理、化學指標的變化，以確定儲存條件和有效期。

2.5 試劑盒合成18F-FDG合成效率

（儲存條件：25℃、濕度60%），見表2，表3，表4，表5。

3 結(jié)果與討論

①從研發(fā)試劑盒的合成效率和合成18F-FDG產(chǎn)品的檢驗結(jié)果來看，研發(fā)試劑盒按照GMP要求確立的生產(chǎn)工藝是穩(wěn)定可靠的，符合SFDA的要求，可以按照建立的操作規(guī)程進行試劑盒的生產(chǎn)。

②從研發(fā)試劑盒的合成效率來分析，研發(fā)試劑盒的合成效率穩(wěn)定在55%～60%之間，達到甚至高于市售試劑盒的合成效率，達到預期目的[11]。

③試劑盒生產(chǎn)中用到的膠塞在清洗、滅菌后，要增加干燥程序，以防膠塞中水分的引入，影響到18F-FDG的合成效率。

④試劑盒內(nèi)裝試劑產(chǎn)品，要進行密封性驗證。因為18F-FDG的合成是在無水環(huán)境中進行的親核反應，一旦試劑產(chǎn)品密封不嚴，在濕度大的環(huán)境中儲存，水分的進入會影響到18F-FDG的合成效率[12]。

⑤通過開展18F-FDG配套試劑盒的穩(wěn)定性考察，確立了試劑盒的儲存條件和有效期。

4 結(jié)論

研發(fā)的18F-FDG配套試劑盒建立了質(zhì)量標準，按照GMP的要求建立了試劑盒的生產(chǎn)工藝，開展了試劑盒的穩(wěn)定性研究。從質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝和穩(wěn)定性考察方面規(guī)范化了18F-FDG配套試劑盒的生產(chǎn)質(zhì)量控制過程，符合SFDA對無菌制劑原輔料的監(jiān)管要求。研發(fā)的18F-FDG配套試劑盒滿足商品化的要求，上市后能產(chǎn)生較好的的經(jīng)濟效益。

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（收稿日期：2018-01-20）