李慧閣

摘 要：運(yùn)動(dòng)引起的機(jī)體細(xì)胞代謝相關(guān)基因表達(dá)的增強(qiáng)可以有效改善組織細(xì)胞的糖、脂代謝狀態(tài)，提高機(jī)體細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，從而改善機(jī)體心肺、血管和神經(jīng)等系統(tǒng)的功能。近年隨著表觀遺傳學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的健康效應(yīng)是機(jī)體應(yīng)答良性刺激所產(chǎn)生的促進(jìn)機(jī)體代謝適應(yīng)的表觀遺傳學(xué)修飾作用。對(duì)表觀遺傳學(xué)修飾的機(jī)制、運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的表觀遺傳學(xué)效應(yīng)及改善代謝性疾病機(jī)理進(jìn)行概述，為倡導(dǎo)全民健身和以有氧運(yùn)動(dòng)作為防治代謝性疾病提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：胰島素敏感性;運(yùn)動(dòng);表觀遺傳學(xué);代謝性疾病

中圖分類號(hào)：G804.7文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009-9840（2018）06-0061-05

骨骼肌組織是人體執(zhí)行運(yùn)動(dòng)的主要器官。人體內(nèi)約80% 通過(guò)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取利用依賴于骨骼肌實(shí)施完成。規(guī)律性有氧運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)機(jī)體組織細(xì)胞代謝有關(guān)基因表達(dá)增強(qiáng)，可以有效改善機(jī)體細(xì)胞的糖、脂代謝狀態(tài)，提高組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感效應(yīng)，從而改善機(jī)體的心肺、血管和神經(jīng)等系統(tǒng)的功能，因此有氧運(yùn)動(dòng)多被作為預(yù)防和輔助治療肥胖、胰島素抵抗（IR）和2型糖尿?。═2DM）等多種代謝性疾病的有效手段之一，但其調(diào)控機(jī)制并不明確。隨著對(duì)表觀遺傳學(xué)研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的健康效應(yīng)來(lái)源于機(jī)體應(yīng)答良性刺激產(chǎn)生的對(duì)代謝適應(yīng)的表觀遺傳學(xué)修飾作用。

1 表觀遺傳學(xué)

生物學(xué)家最初是在植物中觀察到表觀遺傳現(xiàn)象，隨后越來(lái)越多的證據(jù)表明這一現(xiàn)象也在鼠類和人類中廣泛發(fā)生[1]。表觀遺傳是指在胚胎發(fā)育和細(xì)胞增殖過(guò)程中基因的核苷酸序列不發(fā)生變化條件下，基因表達(dá)發(fā)生可遺傳性的改變。涉及DNA 甲基化修飾 （DNA methylation）、組蛋白修飾 （Histone modification）、染色質(zhì)重塑 （Chromatin remodeling） 和非編碼 RNA （Non-coding RNA） 等多種機(jī)制[2]。表觀遺傳修飾沒(méi)有影響細(xì)胞核DNA序列，通過(guò)改變DNA的包裝形式及基因的表達(dá)方式而發(fā)生的基因功能的可逆性、穩(wěn)定遺傳的改變，甚至具有跨代遺傳的效果。這種細(xì)胞內(nèi)基因型未變而基因表達(dá)或細(xì)胞表型發(fā)生的變化易受多種環(huán)境因子的影響，同時(shí)為運(yùn)動(dòng)改善機(jī)體代謝適應(yīng)機(jī)制提供了分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

2 表觀遺傳修飾機(jī)制與運(yùn)動(dòng)效應(yīng)

2.1 DNA甲基化修飾

DNA甲基化修飾是在生理或病理狀態(tài)下，機(jī)體細(xì)胞通過(guò)對(duì)基因表達(dá)水平進(jìn)行調(diào)控而完成的表觀遺傳修飾的方式。即DNA的CG兩個(gè)核苷酸的胞嘧啶在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 （DNA Methyl-Transferase） 的催化條件下，以 S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體被選擇性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶，這常見(jiàn)于基因的5'-CG-3'序列。在脊椎動(dòng)物中，DNA 甲基化修飾主要發(fā)生于CpG二核苷酸位點(diǎn)。通過(guò)直接與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合或募集甲基CpG結(jié)合蛋白 （Methyl binding domain，MBD） 與去乙酰化酶 （HDACs） 相互作用，掩蔽染色質(zhì)上的轉(zhuǎn)錄激活位點(diǎn)，從而導(dǎo)致基因沉默或抑制相關(guān)基因的表達(dá)[3]。此外，DNA甲基化模式對(duì)于染色體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)、X染色體失活效應(yīng)、DNA印記、胚胎生長(zhǎng)發(fā)育、維持細(xì)胞的生物功能和疾病的發(fā)生顯著相關(guān)[4]。DNA 甲基化修飾是表觀遺傳學(xué)最重要的修飾方式之一，具有可逆性，因此由環(huán)境因素和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的 DNA 的甲基化可能成為潛在的調(diào)控機(jī)體代謝的因素。

研究表明，DNA 甲基化異質(zhì)性修飾在肥胖和 T2DM 等機(jī)體代謝異常的人或動(dòng)物組織內(nèi)廣泛存在，因此認(rèn)為DNA 甲基化模式的改變?cè)诖x性疾病的發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的角色 [5-6]。一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)骨骼肌組織進(jìn)行甲基化 DNA 的免疫共沉淀分析發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者的骨骼肌細(xì)胞染色體基因甲基化修飾狀態(tài)改變顯著，過(guò)氧化物增殖激活受體γ （PPARγ） 和過(guò)氧化物增殖激活受體γ輔活因子-1α （PGC-1α） 甲基化水平顯著升高，并且這種超甲基化表達(dá)與PGC-1α mRNA的低表達(dá)和線粒體 DNA 密度下降高度相關(guān)，進(jìn)而影響機(jī)體能量代謝穩(wěn)態(tài)和有氧代謝能力[7]。

研究發(fā)現(xiàn)，一次性運(yùn)動(dòng)即可引起骨骼肌細(xì)胞染色體產(chǎn)生廣泛的DNA 甲基化修飾的改變。運(yùn)動(dòng)后，與基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因 PGC-1α和過(guò)氧化物增殖激活受體δ （PPAR-δ） 基因的啟動(dòng)子甲基化顯著下降;并且，離體 L6 肌細(xì)胞經(jīng)咖啡因暴露實(shí)驗(yàn)顯示，組織DNA甲基化水平下降，且伴有 mRNA 表達(dá)的明顯增加。由此提示 DNA 甲基化水平下降是運(yùn)動(dòng)或骨骼肌收縮激活基因轉(zhuǎn)錄的早期事件[8]。相繼研究進(jìn)一步證實(shí)，運(yùn)動(dòng)后PPARγ/PGC-1α甲基化下降，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4 （GLUT4） 表達(dá)增加，提示運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的表觀遺傳修飾在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[9]。另有研究表明，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 （BDNF） 啟動(dòng)子區(qū)域的DNA高甲基化修飾降低小鼠大腦學(xué)習(xí)與認(rèn)知的能力，而運(yùn)動(dòng)干預(yù)可顯著降低大鼠海馬區(qū)的BDNF啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化水平，增強(qiáng)甲基-CpG結(jié)合蛋白 2的活性;同時(shí)運(yùn)動(dòng)干預(yù)使大鼠BDNF mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平均顯著增加[10]。不僅如此，許多癌組織中一些重復(fù)元件的甲基化修飾降低可能導(dǎo)致全基因組甲基化狀態(tài)改變，從而誘發(fā)癌變[11]。近來(lái)顯示，血液組織內(nèi)長(zhǎng)散布核元件-1 （LINE-1） 淋巴細(xì)胞的低甲基化與細(xì)胞炎癥和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定顯著相關(guān)[12];運(yùn)動(dòng)鍛煉后血液組織淋巴細(xì)胞的甲基化程度顯著增加[13];更重要的是發(fā)現(xiàn)血液淋巴細(xì)胞高甲基化修飾的老年個(gè)體罹患缺血性心臟病和中風(fēng)的危險(xiǎn)率均顯著降低[14]。因此，有效的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改善DNA甲基化狀態(tài)，揭示運(yùn)動(dòng)可能是對(duì)癌癥患者實(shí)施康復(fù)治療的重要有效手段之一。

為進(jìn)一步證明DNA的甲基化對(duì)脂肪組織的表觀修飾機(jī)制，離體實(shí)驗(yàn)采用基因沉默技術(shù)使3T3-L1脂肪細(xì)胞內(nèi)HDAC4及相關(guān)基因表達(dá)缺失，結(jié)果導(dǎo)致脂肪生成顯著增加。而在體研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)施6個(gè)月運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，受試者的脂肪組織基因組DNA的甲基化狀態(tài)發(fā)生不同程度的改變，并且這一現(xiàn)象與調(diào)控代謝相關(guān)基因的表達(dá)具有一致性，因此提示運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的DNA甲基化模式的改變?cè)谀芰看x調(diào)控中的潛在性作用[15]。

值得一提的是，孕期母鼠經(jīng)高脂飲食，其后代中肝臟代謝機(jī)能下降、胰島素抵抗及肥胖易感性等表型與飲食引起DNA的超甲基化顯著相關(guān)[16-18]。與此相反，業(yè)已證實(shí)孕期規(guī)律的運(yùn)動(dòng)能夠提高后代的胰島素敏感性及促進(jìn)葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)，從而改善由于孕母孕期營(yíng)養(yǎng)異常后代易發(fā)肥胖和代謝性疾病的趨向性[19-20]。綜之，DNA甲基化水平的改變?yōu)檫\(yùn)動(dòng)表觀遺傳學(xué)修飾效應(yīng)改善機(jī)體代謝水平提供了理論支持。

2.2 組蛋白修飾

組蛋白修飾是表觀遺傳學(xué)調(diào)控的另外一種方式。組蛋白是組成核小體的重要組成部分。一個(gè)核小體由兩個(gè)H2A、兩個(gè)H2B、兩個(gè)H3、兩個(gè)H4組成的八聚體以及纏繞在外面的147bp的 DNA組成。組成核小體的組蛋白的核心部分狀態(tài)大致是均一的，游離在外的N末端則可以受到各種各樣的修飾。在相關(guān)酶的作用下，形成組蛋白末端的乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化、腺苷酸化、ADP核糖基化等多種共價(jià)修飾作用，并且這些修飾作用大多具有可逆性，能夠影響基因的轉(zhuǎn)錄活性。組蛋白經(jīng)過(guò)修飾作用在一定水平上改變了其與DNA雙鏈之間的親和性，從而影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能;此外，組蛋白修飾或通過(guò)影響轉(zhuǎn)錄因子與結(jié)構(gòu)基因啟動(dòng)子的親和效應(yīng)而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄或表達(dá) [21]。隨著對(duì)組蛋白在基因表達(dá)調(diào)控中所起的可逆性共價(jià)修飾作用的深入研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞通過(guò)對(duì)核心組蛋白進(jìn)行可逆性共價(jià)修飾來(lái)調(diào)節(jié)其 N 末端尾部的乙?；絹?lái)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄起始[22]。其中乙?；c去乙?；潜姸喙矁r(jià)修飾中最重要的調(diào)節(jié)方式。染色質(zhì)特定部位的組蛋白乙?；癄顟B(tài)有組蛋白乙酰化酶 （Histone Acetylase， HATs） 和組蛋白去乙?；?（Histone Deacetylase， HDACs）及其相對(duì)活性介導(dǎo)催化下完成的。經(jīng)乙?；揎椀娜旧wDNA更趨向于解聚，暴露DNA的特定序列并繼而結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，激活基因轉(zhuǎn)錄。HDACs過(guò)度表達(dá)則導(dǎo)致去乙?；饔玫脑鰪?qiáng)，通過(guò)在組蛋白的N末端發(fā)生去乙?；谷旧|(zhì)呈致密卷曲狀態(tài)，增加DNA與組蛋白的親和性，抑制特定基因的表達(dá)[23]。其中，HATs 和 HDACs之間的趨向平衡穩(wěn)定在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程中至關(guān)重要[24]。

根據(jù)研究，II 型 HDACs在骨骼肌組織中高度表達(dá)，并受神經(jīng)-肌肉活性的調(diào)控，其中人類骨骼肌細(xì)胞中 HDAC4和 HDAC5 表達(dá)豐度較高。靜息狀態(tài)下，HDAC5通過(guò)形成復(fù)合體形式，去乙?；⒁种萍〖?xì)胞增強(qiáng)因子-2 （MEF2），進(jìn)而抑制 MEF2 的轉(zhuǎn)錄激活 GLUT4 基因轉(zhuǎn)錄。運(yùn)動(dòng)后，一方面，磷酸腺苷活化蛋白激酶 （AMPK） 磷酸化 HDAC5，并促使其轉(zhuǎn)移出核，并與MEF2解離，因此解除對(duì)GLUT4和MEF2的轉(zhuǎn)錄抑制作用;另一方面，加強(qiáng)MEF2PPARγ / PGC-1α及HAT之間相互作用，使GLUT4發(fā)生去乙酰化并上調(diào)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而使編碼氧化性蛋白的基因轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)[25-26]。此外有研究揭示，單次運(yùn)動(dòng)后，骨骼肌HDAC5調(diào)控的PGC-1α基因上調(diào)表達(dá)顯著，尤其3個(gè)小時(shí)大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后，骨骼肌中PGC-1α表達(dá)增至10.8倍，提示骨骼肌組織中運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)表觀修飾調(diào)控機(jī)體代謝機(jī)制具有運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)方式及運(yùn)動(dòng)時(shí)間依賴特征[27]。

HATs 和 HDACs 的平衡穩(wěn)定在生命活動(dòng)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程中具有重要生理意義。一些神經(jīng)功能性病變疾病的發(fā)生與HATs /HDACs比率下調(diào)有關(guān)[28]。HATs /HDACs比率失衡，會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化、血管狹窄效應(yīng)及心肌病癥[29-31]。而運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的組蛋白的乙?；揎椥?yīng)在維持HATs /HDACs的穩(wěn)定、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能和功能康復(fù)具有重要意義[32]。因此，規(guī)律性運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)HATs 和 HDACs 的平衡，通過(guò)表觀遺傳修飾而改善心血管功能[33]。

運(yùn)動(dòng)引起胞漿內(nèi)Ca2+和AMPK 急劇增加，導(dǎo)致信號(hào)調(diào)控通路激活改變基因轉(zhuǎn)錄。AMPK通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子和骨骼肌內(nèi)的共輔活因子促進(jìn)代謝相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄起始因子，促使線粒體功能基因的增強(qiáng)。運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)AMPK 激活PGC-1α表達(dá)上調(diào)，因此激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄[34]。而另一項(xiàng)研究認(rèn)為，60分鐘蹬車運(yùn)動(dòng)后，骨骼肌組織中與基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)相關(guān)的組蛋白賴氨酸第9、14位點(diǎn) （H3K9、H3K14） 乙?；揎棢o(wú)改變，但組蛋白賴氨酸第36位點(diǎn) （H3K36） 乙?；癄顟B(tài)顯著增加，提示運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的組蛋白乙酰化修飾與基因轉(zhuǎn)錄延伸有關(guān)，并且運(yùn)動(dòng)促進(jìn)HATs活性增加，而HDAC4和HDAC5 轉(zhuǎn)移出核，繼而促進(jìn)相關(guān)基因表達(dá)增加[35]。

此外，表觀修飾在調(diào)控骨骼肌纖維肌球重鏈基因表達(dá)方面發(fā)揮著重要作用。小鼠腓腸肌組蛋白H3在特異位點(diǎn)的乙?；图谆c肌纖維類型基因表達(dá)相關(guān)，從而改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)并改變代謝活性[36-37]。運(yùn)動(dòng)后HDAC5增加了小鼠骨骼肌氧化性肌纖維含量[38]。骨骼肌中氧化型肌纖維百分比組成和最大攝氧量與乙酰轉(zhuǎn)移酶MYST4 （單細(xì)胞亮氨酸鋅指蛋白相關(guān)因子） 的表達(dá)顯著相關(guān)[39]。

有趣的是，飲食和運(yùn)動(dòng)通過(guò)改變骨骼肌中脂肪酸氧化而介導(dǎo)線粒體的表觀遺傳修飾效應(yīng)。一些脂肪酸及氧化產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸具有抑制HDACs的作用，引起核心組蛋白的超乙酰化修飾，同時(shí)還能改變DNA的甲基化模式。除此之外，脂肪酸代謝產(chǎn)物如丙酮酸和乳酸也能抑制HDACs的作用調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的表達(dá)[40-42]。綜上所述，HATs 和 HDACs在調(diào)節(jié)骨機(jī)體糖和脂肪代謝相關(guān)酶活性方面起著重要的作用。

2.3 miRNA的調(diào)控與表觀遺傳修飾

miRNA（非編碼小RNA） 是一類內(nèi)源性的、長(zhǎng)度約22 個(gè)核苷酸的非編碼小分子單鏈 RNA，通過(guò)與靶基因特異性序列mRNA的3′端UTR區(qū)位點(diǎn)以堿基配對(duì)的形式結(jié)合，以降低靶基因mRNA的穩(wěn)定性或下調(diào)其翻譯水平，在抑制目的基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。miRNA約占人類基因組的1%～3%，其中近50% 可調(diào)控機(jī)體的基因表達(dá)[43]。miRNA具有組織特異性靶向沉默蛋白質(zhì)翻譯抑制基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程，參與骨骼肌細(xì)胞的增殖、分化、骨骼肌類型和及組織肥大和肌萎縮過(guò)程，與肌源性疾病和肌功能障礙的發(fā)生顯著相關(guān)[44]。有研究發(fā)現(xiàn)，一次性力竭運(yùn)動(dòng)后或持續(xù)性的有氧運(yùn)動(dòng)后，影響著不同miRNA的表達(dá)。有氧運(yùn)動(dòng)能夠引起骨骼肌中參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和代謝相關(guān)的miRNA的下降，尤其是抑制氧化磷酸化作用的miRNA的表達(dá)下調(diào)，從而加強(qiáng)了線粒體的生物合成和脂質(zhì)氧化作用[45]。另外研究發(fā)現(xiàn)，阻抗訓(xùn)練后，骨骼肌miRNA在調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞體積增大和必需氨基酸激活的合成代謝中發(fā)揮重要作用[46]。此外，miRNA參與能量代謝的調(diào)控。靶向Mi-133的抑制使AMPK表達(dá)增加，促使β氧化作用加強(qiáng)[47]。也有研究報(bào)導(dǎo)，mi-29靶向抑制PGC-1α基因轉(zhuǎn)錄，繼而影響線粒體的生物合成功能和能量代謝適應(yīng)性調(diào)節(jié)[48]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)miRNA的選擇性表達(dá)，通過(guò)靶向調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄參與心血管機(jī)能的調(diào)控，這一機(jī)制可能為治療復(fù)雜心血管疾病提供潛在的藥物作用靶點(diǎn)[49]。

目前，無(wú)論是動(dòng)物模型還是人體實(shí)驗(yàn)中均已證實(shí)，運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)miRNA參與表觀修飾作用，促進(jìn)編碼染色質(zhì)端粒酶活性的蛋白穩(wěn)定表達(dá)，激活端粒酶活性，該機(jī)制為運(yùn)動(dòng)延緩衰老、延長(zhǎng)壽命和預(yù)防神經(jīng)功能退行性疾病發(fā)生提供有力的證據(jù)[50-52]。

3 結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)表觀遺傳學(xué)在疾病發(fā)生發(fā)展中作用的關(guān)注和運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)的研究不斷深入，從表觀遺傳修飾的角度解讀運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，進(jìn)一步為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究開(kāi)拓新的研究領(lǐng)域，同時(shí)也為運(yùn)動(dòng)預(yù)防和治療代謝性疾病提供了分子機(jī)制層面的理論支持，盡管涉及到運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)時(shí)間等調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚?，F(xiàn)階段，從表觀遺傳學(xué)修飾的分子機(jī)制出發(fā)，運(yùn)用表觀遺傳學(xué)的原理，提出和制定有目的性的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案，以期干預(yù)調(diào)整或基因表達(dá)的狀態(tài)和活性，預(yù)防和治療代謝性疾病將具有重要意義。

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