張劍輝 張蒲容 李俊杰 于 淼 張 欣

乳腺癌是目前最常見的女性惡性腫瘤。盡管乳腺癌的診斷和治療上有了很大的進(jìn)展，仍然有6%～10%的患者在診斷初期即發(fā)現(xiàn)存在轉(zhuǎn)移(同時性轉(zhuǎn)移)，有30%～40%的患者在疾病的進(jìn)展中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(異時性轉(zhuǎn)移)[1-2]。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高峰出現(xiàn)在第2～3年。轉(zhuǎn)移性乳腺癌作為1個不可治愈疾病是腫瘤治療中的1個研究重點(diǎn)[3-4]。本研究回顧性的分析了四川省腫瘤醫(yī)院329例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隨訪資料，研究影響中國患者轉(zhuǎn)移性乳腺癌生存的預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1 資料

本研究包括了329例病理組織學(xué)證實(shí)了的乳腺癌患者，包括同時性轉(zhuǎn)移(synchronous metastasis，SM)和異時性轉(zhuǎn)移(metachronous metastasis，MM)的患者。研究納入時間超過了7年(從2004年2月至2011年7月)。對每個患者，收集了臨床病理，流行病學(xué)數(shù)據(jù)，以及既往和轉(zhuǎn)移后的治療方式，疾病進(jìn)展情況。

1.2 治療方法

原發(fā)腫瘤的治療包括：手術(shù)[乳腺切除或者腫塊擴(kuò)大切除，和(或)患側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃]，腫瘤化學(xué)治療(chemotherapy，CT)，內(nèi)分泌治療(hormone therapy，HT)和(或)總劑量50 Gy分割25次的局部放療(radiotherapy，RT)。對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的一線全身治療包括內(nèi)分泌治療(HT)或化療(CT)，治療方案的選擇取決于無病間歇期(disease free interval，DFI，既往輔助治療完成距離復(fù)發(fā)發(fā)生的時間)，激素受體(HR)陽性的情況，轉(zhuǎn)移灶的特性和體能狀態(tài)PS評分(performance status)。對于孤立轉(zhuǎn)移病灶患者采用了病灶擴(kuò)大切除和(或)放射治療。部分椎骨轉(zhuǎn)移患者，為了緩解疼痛，治療骨轉(zhuǎn)移病灶并加固病灶處骨質(zhì)，對病灶處進(jìn)行了局部放療。雙磷酸鹽(帕米磷酸或唑來膦酸)適用于骨轉(zhuǎn)移患者。

1.3 總生存OS

生存OS定義為：對于同時性轉(zhuǎn)移患者從確診乳腺癌到患者死亡或者最后一次隨訪的時間。對于異時性患者從確診腫瘤復(fù)發(fā)到患者死亡或最后一次隨訪的時間。采用Kaplan-Meier生存分析。根據(jù)不同的預(yù)后因素進(jìn)行了統(tǒng)計分析，其中包括：年齡(≤35歲對比>35歲；≤50歲對比>50歲；≤70歲對比>70)；月經(jīng)狀況(絕經(jīng)前對比絕經(jīng)后)；是否存在同時性轉(zhuǎn)移(同時性轉(zhuǎn)移SM對比異時性轉(zhuǎn)移MM)；無病間歇期(DFI)(≤24個月對比>24個月，≤60個月對比>60個月)；體力狀態(tài)PS(0～1分對比>1分)；雌激素受體情況(ER)(ER+ 對比ER-);孕激素受體情況(PR)(PR+對比PR-)；轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目(1處對比>1處)；轉(zhuǎn)移灶的性質(zhì)(內(nèi)臟轉(zhuǎn)移對比非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移)；一線解救治療方案(化療CT對比內(nèi)分泌治療HT)；原發(fā)病灶手術(shù)切除SPT對比未手術(shù)； 局部放療(LRRT)對比未行放療；使用雙磷酸鹽情況(使用對比未使用)。研究對于預(yù)后因素相關(guān)的生存情況采用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，采用Cox模型進(jìn)行多因素分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

共有128例同時性轉(zhuǎn)移(38.9%)以及201例異時性轉(zhuǎn)移(61.0%)?；颊咧形荒挲g50.4歲(29～83歲)。71.7%(236例)的病例體能狀態(tài)評分PS為0～1分，其余為1分以上。54.7%(180例)的患者初診時月經(jīng)狀況為絕經(jīng)前。81.7%(269例)患者為浸潤性導(dǎo)管癌，97.8%(322例)組織學(xué)分級為Ⅱ～Ⅲ級，激素受體陽性患者占55.9%(184例)。93.6%(308例)的患者進(jìn)行了免疫組化的Her2狀態(tài)檢查，其中189例為過表達(dá)。異時性轉(zhuǎn)移MM的患者中位轉(zhuǎn)移時間為32.6個月(2～131個月)。轉(zhuǎn)移部位的情況詳見表1。155例患者(47.1%)復(fù)發(fā)時為單一轉(zhuǎn)移灶。

表1 轉(zhuǎn)移部位分布情況

2.2 治療

2.2.1 手術(shù)治療 146例患者進(jìn)行了手術(shù)治療，其中96例患者進(jìn)行了針對原發(fā)腫瘤的手術(shù)，74例患者進(jìn)行了乳房切除并腋窩淋巴結(jié)清掃，17例進(jìn)行了單純?nèi)榉壳谐中g(shù)，5例進(jìn)行了乳房腫瘤擴(kuò)大切除并腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)。50例患者進(jìn)行了轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)切除：胸壁及皮膚轉(zhuǎn)移灶局部切除手術(shù)39例，肝轉(zhuǎn)移病灶切除4例，腦轉(zhuǎn)移病灶切除1例，雙側(cè)附件切除2例，骨加固手術(shù)5例。

2.2.2 藥物治療 在297例進(jìn)行了藥物治療的患者中，282例患者(94.9%)接受了一線藥物治療，包括化療(257例)和內(nèi)分泌治療(25例)。沒有接受治療的患者中包括失訪的患者和體力狀態(tài)PS差無法進(jìn)行藥物治療的患者。在257例接受了化療的患者中(一線化療或者一線化療后內(nèi)分泌治療)，118例(45.9%)接受了二線化療，46例(17.9%)接受了三線及以上的化療。 一線化療中，含蒽環(huán)類的方案92例(35.8%)，含紫衫類的方案136例(52.9%)，含長春瑞濱的方案占59例(23.0%)，含鉑類的方案32例(12.5%)。68例患者為蒽環(huán)聯(lián)合紫杉醇方案，其中16例(6.2%)為序貫使用，52例(20.2%)為同時使用。 接受一線化療后，客觀緩解率為66.1%(170例)，至疾病進(jìn)展的中位時間為7.3個月。

107例患者接受了內(nèi)分泌治療，其中25例為確診轉(zhuǎn)移后立即使用，72例為一線化療有效后鞏固治療使用，10例為一線化療失敗后使用。這些患者中的40.2%(43例)是采用的二線內(nèi)分泌治療方案，13.1%(14例)為三線及以上。

224例骨轉(zhuǎn)移患者中，有172例(76.8%)接受了雙磷酸鹽的治療。帕米磷酸是使用最多的藥物。雙磷酸鹽持續(xù)使用中位時間為18.7個月(2～94個月)。

2.2.3 放射治療 154例患者接受了放射治療，其中19例患者為局部姑息放療而沒有接受全身系統(tǒng)治療。其中包括腦部放療(53例)，骨轉(zhuǎn)移病灶放療(52例)和(或)胸壁局部放療(61例)。姑息放療的療效根據(jù)不同的部位有所不同，71.7%(38例)的腦轉(zhuǎn)移患者治療后出現(xiàn)了顱內(nèi)高壓癥狀的消失。89.6%(138例)患者出現(xiàn)了病灶部位疼痛的緩解。放療后疼痛緩解中位時間為24周。

2.3 生存及預(yù)后因素

總生存率：1年總生存率為62.9%，2年總生存率為41.9%，3年總生存率為25.8%，5年總生存率11.9%，見圖1。

接受治療的患者中位生存時間為18.2個月：骨轉(zhuǎn)移患者23.4個月，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者31.3個月，肝轉(zhuǎn)移患者17.6個月，肺轉(zhuǎn)移患者15.3個月，腦轉(zhuǎn)移患者7.2個月。

對于僅有骨轉(zhuǎn)移的患者，5年OS為35.2%(30/85)，僅有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者為23.2%(13/56)。轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)后患者的中位生存時間為73.1個月。

圖1 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者總生存Kaplan-Meier曲線

2.4 單因素分析(表2)

單因素分析發(fā)現(xiàn)：年齡≤70歲、良好的體能狀態(tài)PS(0～1)、ER陽性、PR陽性、單一轉(zhuǎn)移病灶、沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、一線治療中使用內(nèi)分泌治療、同時性轉(zhuǎn)移患者采用了針對原發(fā)病灶的局部治療[(放療和(或)手術(shù))]和雙磷酸鹽的使用，為有統(tǒng)計學(xué)意義的預(yù)后因素。

2.5 多因素分析

多因素分析結(jié)果顯示：PS評分、年齡≤70歲及沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移為其獨(dú)立的預(yù)后因素，見表3。

3 討論

在本研究中，同時性轉(zhuǎn)移和異時性轉(zhuǎn)移患者治療后的中位生存時間為18.2個月，5年總生存OS為11.9%。結(jié)果同其他文獻(xiàn)報道結(jié)果相似：中位生存時間16～34個月，5年OS為4%～28%[5-6]。

有一些學(xué)者認(rèn)為，確診時的年齡是生存的預(yù)后因素。Dawood等認(rèn)為年齡不是預(yù)測生存的預(yù)后因素[1]。但是，根據(jù)Largillier等的報道，>50歲提示預(yù)后因素較差[7]。在我們的研究中，我們根據(jù)不同年齡組(≤50歲對比>50歲；≤70歲對比>70；≤35歲對比>35歲)進(jìn)行了預(yù)后分析。我們發(fā)現(xiàn)在單因素及多因素分析中，>70歲均是提示預(yù)后較差。

有研究表明絕經(jīng)前婦女預(yù)后好于絕經(jīng)后婦女[1]，在我們的研究中并沒有發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)，我們認(rèn)為絕經(jīng)狀態(tài)對于預(yù)后的影響并不明顯。

有一些研究表明，體力狀態(tài)PS評分越高，患者預(yù)后越差[8-9]，我們的研究中無論單因素分析還是多因素分析均同樣證實(shí)了這一點(diǎn)。

很多研究表明無病間歇期DFI是1個非常重要的預(yù)后因素[1,8,10-12]。Vogel等報道了1項(xiàng)433例復(fù)發(fā)乳腺癌患者的中位生存時間。對于DFI<24個月的患者，中位生存時間為26個月，對于DFI>24個月的患者，中位生存時間為44個月(P<0.01)[12]。我們的研究同樣證實(shí)了這一點(diǎn)：輔助治療后大于2年后復(fù)發(fā)是預(yù)后良好的因素。

Dawood等發(fā)現(xiàn)同時性轉(zhuǎn)移SM的患者中位生存時間比異時性轉(zhuǎn)移MM的患者長12個月，差異在單因素分析和多因素分析中均有統(tǒng)計學(xué)意義[1]。我們的研究并沒有證實(shí)這一點(diǎn)，兩組間的差異并沒有統(tǒng)計學(xué)意義。非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(皮膚，軟組織和骨)預(yù)后好于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。最常見的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移為肝臟，肺和腦[11]。我們的研究結(jié)果同樣證實(shí)了這一點(diǎn)。

在我們的研究中，單一骨轉(zhuǎn)移患者的5年總生存率和中位生存時間分別為35.2%和23.4個月。在其他的研究中，中位生存時間為24～48個月，5年總生存率接近20%[13]。Coleman和Rubens的研究中，對于1970～1990之間確診乳腺癌的患者，首次復(fù)發(fā)為骨轉(zhuǎn)移的患者中位生存時間為24個月，而首次復(fù)發(fā)為肝轉(zhuǎn)移的患者中位生存時間為3個月(P<0.01)[14]。

表2 預(yù)后因素的單因素分析

表3 多因素分析

肝轉(zhuǎn)移往往提示預(yù)后較差。Pentheroudakis等報道了一項(xiàng)包括500例肝轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的回顧性研究，中位生存時間為16.4個月，5年總生存率為8.5%[15]。 另一項(xiàng)三期臨床EORTC試驗(yàn)報道乳腺癌轉(zhuǎn)移一線化療后，單純肝轉(zhuǎn)移患者中位生存時間為27.1個月，而肝轉(zhuǎn)移合并其他部位轉(zhuǎn)移患者中位生存時間為16.8個月[16]。在我們的研究中，單純肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間為17.6個月，生存最長的1例患者(62個月)為進(jìn)行了肝臟轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)切除的患者。

文獻(xiàn)報道單純肺轉(zhuǎn)移的患者中位生存時間為6～15個月[17]，而本研究結(jié)果為15.3個月。

有文獻(xiàn)報道腦轉(zhuǎn)移患者中位生存時間取決于治療方式的不同。不進(jìn)行任何干預(yù)的患者中位生存時間為1個月，單純接受糖皮質(zhì)激素治療的患者為2個月，而接受全腦放療的患者中位生存時間為3～6個月[18]。在本研究中腦轉(zhuǎn)移患者中位生存時間為7.2個月，但未對治療情況進(jìn)行分層分析。

很多回顧性研究表明原發(fā)腫瘤病灶的手術(shù)治療可以提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌的總生存率OS[19-21]，Le Scodan等[21]回顧性研究了單中心581例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，除了261例接受全身治療的患者外，320例患者接受了局部治療(單純放療78%，手術(shù)后放療13%，單純手術(shù)9%)。中位隨訪時間39個月，接受了局部治療組3年的OS為43.4%，而僅全身治療組3年的OS為26.7%(P<0.02)。我們的研究也顯示了局部治療(放療和/或手術(shù))對于同時性轉(zhuǎn)移乳腺癌患者在總生存率方面的獲益。

有報道骨轉(zhuǎn)移患者中雙磷酸鹽的使用減少了骨相關(guān)事件(SREs)的發(fā)生率，延緩了骨相關(guān)事件的發(fā)生時間，推后了出現(xiàn)骨痛的時間，但是并沒有表現(xiàn)出生存方面的獲益[22]。但在我們的研究中我們注意到雙磷酸鹽的使用對患者的總生存有改善作用(23%vs 8%，P<0.0003)。

我們的研究結(jié)果同之前的大部分相關(guān)臨床研究是相互印證的。我們的研究證實(shí)了對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌生存有積極影響作用的獨(dú)立因素，包括：無病間歇期長(>24個月)，體力狀況良好(PS 0～1分)，年齡≤70歲以及沒有內(nèi)臟的轉(zhuǎn)移。因此，對于此類患者，在解救治療中應(yīng)采取較為積極的處理措施，爭取更好的治療效果。

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