司英健 羅榮牡 胡 波 楊 凱 張曉妹 杜振蘭 王 婭 陳 偉

急性白血病(actue leukemia，AL)是兒童期常見(jiàn)的惡性血液系統(tǒng)疾病，目前早期治療多采用標(biāo)準(zhǔn)化療，而化療后骨髓抑制期出現(xiàn)的侵襲性真菌感染是較為常見(jiàn)及嚴(yán)重的并發(fā)癥，可危及患兒生命，最終影響療效。因而早期診斷及預(yù)防性治療白血病患兒化療后侵襲性真菌感染尤為重要。目前預(yù)防性抗真菌藥物的使用有了長(zhǎng)足的發(fā)展，但取得抗真菌治療的顯著療效重點(diǎn)還在于早期診斷和及時(shí)治療，就是在侵襲性真菌感染發(fā)生之前，及時(shí)應(yīng)用抗真菌治療，可以預(yù)防和減少化療后嚴(yán)重真菌感染的發(fā)生，降低接受化療患兒的死亡率。本研究對(duì)我科接受常規(guī)化療的57例患兒進(jìn)行回顧性研究，化療期間分別采用口服伊曲康唑及泊沙康唑預(yù)防及治療侵襲性真菌感染，對(duì)化療過(guò)程中合并真菌感染的情況進(jìn)行分析對(duì)比，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2011年1月至2016年12月間于我科接受常規(guī)化療的白血病患兒57例，男性32例，女性25例，平均年齡(7.1±5.4)歲。其中急性淋巴細(xì)胞白血病34例，急性髓系白血病18例，淋巴瘤白血病2例，急性混合細(xì)胞白血病3例。接受化療后口服伊曲康唑組白血病患兒37例，男性23例，女性14例，平均年齡(6.5±4.9)歲，而化療后應(yīng)用泊沙康唑組白血病患兒20例，男性9例，女性11例，平均年齡(8.9±5.3)歲。兩組患兒在性別、年齡、疾病種類(lèi)、臨床表現(xiàn)等一般資料相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒均由直系親屬或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有白血病患兒化療后合并真菌感染均符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：①《兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南(2009版)》[1]；②《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第三次修訂)》[2]；③患兒行腰穿，腦脊液檢查(墨汁染色和(或)真菌培養(yǎng))發(fā)現(xiàn)隱球菌；④合并腹瀉患兒，糞便涂片示真菌孢子、菌絲和(或)真菌培養(yǎng)陽(yáng)性。

1.3 治療方法

1.3.1 化療后骨髓抑制期常規(guī)基礎(chǔ)治療 所有患兒均接受標(biāo)準(zhǔn)方案化療，根據(jù)患兒化療后骨髓抑制期基本情況給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，輸成分血、補(bǔ)充白蛋白、維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療。

1.3.2 抗真菌治療 所有患兒化療后骨髓抑制期發(fā)熱時(shí)均予廣譜抗生素，廣譜抗生素應(yīng)用72h后發(fā)熱無(wú)改善時(shí)加用抗真菌治療，伊曲康唑組患兒用藥方案：斯皮仁諾口服液(西安楊森)，5 mg/kg/次，每日2次，q12 h；泊沙康唑組用藥方案：泊沙康唑口服混懸液(美國(guó)默沙東)，4 mg/kg/次，每日3次，q8 h，隨餐送服?？拐婢委?4～72 h后確認(rèn)有效即改為臨床治療方案，若有病原學(xué)檢查結(jié)果回報(bào)，則按藥敏試驗(yàn)結(jié)果予相應(yīng)治療。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第三次修訂)》，分為完全緩解(CR)：患兒在觀察期內(nèi)存活，侵襲性真菌感染相關(guān)的癥狀和體征、影像學(xué)異常全部消失，微生物學(xué)證據(jù)提示真菌清除；部分緩解(PR)：患兒在觀察期內(nèi)存活，侵襲性真菌感染相關(guān)的癥狀和體征、影像學(xué)異常有所改善(霉菌感染病灶直徑減少在25%以上)，微生物學(xué)證據(jù)提示真菌清除；穩(wěn)定(SR)：患兒在觀察期內(nèi)存活，侵襲性真菌感染相關(guān)的癥狀和體征無(wú)改善，且臨床、影像學(xué)和微生物學(xué)綜合評(píng)估未提示疾病進(jìn)展；疾病進(jìn)展(PD)：臨床、影像學(xué)和微生物學(xué)綜合評(píng)估提示疾病進(jìn)展；死亡(death)：與侵襲性真菌感染直接或間接相關(guān)的各種原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以(±s)表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率的形式表示，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療效果比較

伊曲康唑組37例患兒中，完全緩解(CR)17例，部分緩解(PR)7例，穩(wěn)定(SR)9例，疾病進(jìn)展(PD)3例，死亡(death)1例，CR率為45.95%，總有效率(CR+PR)為64.86%；泊沙康唑組20例患兒中，完全緩解(CR)10例，部分緩解(PR)5例，穩(wěn)定(SR)2例，疾病進(jìn)展(PD)3例，死亡(death)0例，CR率為50.00%，總有效率(CR+PR)為75.0%。兩組間治療效果比較，泊沙康唑組完全緩解率和總有效率均高于伊曲康唑組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組患兒治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較分析

伊曲康唑組有8例患兒發(fā)生不良反應(yīng)(其中合并兩種不良反應(yīng)患兒1例)，不良反應(yīng)發(fā)生率為27.03%；泊沙康唑組中9例患兒發(fā)生不良反應(yīng)(其中合并兩種不良反應(yīng)患兒7例)，不良反應(yīng)發(fā)生率為45.00%。泊沙康唑組不良反應(yīng)發(fā)生率較伊曲康唑組高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)具體不良反應(yīng)進(jìn)行分析，泊沙康唑組肝功能損害發(fā)生率明顯高于伊曲康唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而在神經(jīng)毒性、視覺(jué)障礙、腎功能損害及消化道反應(yīng)方面，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

在兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病治療過(guò)程中，長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物及廣譜抗生素的大量應(yīng)用，增加了條件致病菌感染尤其是真菌感染的幾率，而預(yù)防真菌感染及提高真菌感染的治愈率是延長(zhǎng)接受序貫化療白血病患兒長(zhǎng)期存活的關(guān)鍵[3]。楊尚倫[4]的研究結(jié)果提示對(duì)于急性白血病患者接受化療后的全身狀態(tài)多存在三大危險(xiǎn)因素(既往有真菌感染、存在肝腎功能損傷或肺功能異常、存在免疫抑制狀態(tài))，分析其易感因素，患者年齡、粒缺狀態(tài)持續(xù)時(shí)間以及廣譜抗生素使用時(shí)間與急性白血病患者并發(fā)真菌感染率呈正相關(guān)，說(shuō)明真菌感染在急性白血病患者中較常見(jiàn)，在未明確病原菌前可針對(duì)侵襲性真菌感染進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療或者搶先治療。

泊沙康唑?yàn)榈诙蝾?lèi)口服廣譜抗真菌藥物，主要要通過(guò)抑制真菌甾醇的合成而發(fā)揮抗真菌作用，其分子具有獨(dú)特長(zhǎng)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，其延長(zhǎng)的側(cè)鏈占據(jù)了靶位酶的配體通道，可穩(wěn)定靶位內(nèi)的藥物并且增加藥物親和力，而且延長(zhǎng)的側(cè)鏈可產(chǎn)生親脂性作用，明顯提高藥物和細(xì)胞膜的結(jié)合力，另外長(zhǎng)側(cè)鏈有助于減少藥物耐藥性產(chǎn)生，故表現(xiàn)出獨(dú)特的抗真菌優(yōu)勢(shì)[5]，因而ECIL專(zhuān)家組將泊沙康唑作為白血病患兒預(yù)防真菌治療的AI級(jí)藥物[6]。泊沙康唑抗真菌譜類(lèi)似兩性霉素B，是目前唯一對(duì)毛霉菌屬等接合菌有效的三唑類(lèi)藥物，對(duì)罕見(jiàn)孢子菌，甚至結(jié)合菌屬也有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)常見(jiàn)念珠菌屬的抗菌活性強(qiáng)于伏立康唑、氟康唑及兩性霉素B，且不易受耐藥菌株基因突變的影響；對(duì)隱球菌屬的抗菌活性與伏立康唑、兩性霉素B基本相當(dāng)，明顯強(qiáng)于氟康唑[7]；其對(duì)曲霉菌屬的抗菌活性是兩性霉素B的4～16倍[8]。伊曲康唑的作用機(jī)制是通過(guò)抑制真菌中由細(xì)胞色素P450酶介導(dǎo)的甾醇去甲基化，從而改變真菌細(xì)胞膜的通透性，最終致真菌死亡，具有抗真菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，對(duì)曲霉菌、新型隱球菌、念珠菌等均具針對(duì)性療效[9]。泊沙康唑和伊曲康唑均為水劑，口服液生物利用度高，對(duì)于3歲以下，特別是不能配合口服片劑藥物的患兒，具有方便的給藥途徑，治療依從性高[10]。

針對(duì)兒童白血病患者合并侵襲性真菌感染的特點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家提出了預(yù)防治療的共識(shí)[1]，即兒科進(jìn)行預(yù)防侵襲性真菌感染治療的適應(yīng)癥為：粒細(xì)胞缺乏的血液病患兒、造血干細(xì)胞移植及慢性肉芽腫患兒。據(jù)此本研究分別采用泊沙康唑和伊曲康唑預(yù)先治療策略防治侵襲性真菌感染，分析兩組療效，發(fā)現(xiàn)泊沙康唑組CR率和總有效率均高于伊曲康唑組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這與Peterson等[11]的研究結(jié)果較為接近，特別是其發(fā)現(xiàn)泊沙康唑預(yù)防侵襲性真菌感染有效率明顯高于伊曲康唑，鑒于本文樣本例數(shù)較少，故不能排除增大樣本量后可能出現(xiàn)顯著性差異。同時(shí)對(duì)于患兒應(yīng)用抗真菌藥物發(fā)生的不良反應(yīng)情況，分析顯示：泊沙康唑組不良反應(yīng)發(fā)生率高于伊曲康唑組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具體在神經(jīng)毒性、視覺(jué)障礙、腎功能損害及消化道反應(yīng)方面，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在肝功能損害方面，泊沙康唑明顯高于伊曲康唑(P<0.05)。本研究發(fā)現(xiàn)泊沙康唑相關(guān)的藥物性肝功能損害主要表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶以及總膽紅素短暫、輕度至中度升高，多可自行恢復(fù)，相比其較為理想的抗真菌效果還是可接受的。

綜上所述，對(duì)接受化療的白血病患兒預(yù)防性應(yīng)用抗真菌感染治療值得肯定，泊沙康唑預(yù)防及治療侵襲性真菌感染有效率高于伊曲康唑，其肝功能損害的不良反應(yīng)同時(shí)也高于伊曲康唑，故需進(jìn)一步的臨床實(shí)踐研究解決如何增加其有效率而減少不良反應(yīng)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南(2009版)〔J〕.中華兒科雜志，2009，47(2)：96-98.

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