王侃 徐建新

川崎病（Kawasaki disease，KD）又稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一類非化膿性的全身性血管炎[1]，主要累及冠狀動脈等肌性血管，是目前兒科最常見的獲得性心臟病的病因。典型的KD可表現(xiàn)為發(fā)熱、頸淋巴結腫大、結膜充血等，其最有效的治療手段為丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）沖擊治療，但仍有10%～20%的患兒出現(xiàn)IVIG抵抗[2]，這部分患兒容易出現(xiàn)冠狀動脈病變，包括冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤等，進而導致心肌缺血、心肌梗死，甚至因為巨噬細胞活化導致死亡[3-4]。研究發(fā)現(xiàn) TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6 等細胞因子參與其中，IL-6被認為是T淋巴細胞和巨噬細胞的關鍵炎癥因子并參與了KD的急性炎癥過程[5]。本研究回顧性收集住院KD患兒的臨床資料，分析KD發(fā)生IVIG抵抗的危險因素，以期對臨床診斷和治療有所幫助。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2007年1月至2016年12月在本院兒科住院的KD患兒240例，男女不限，年齡不限。診斷標準采用2017年美國心臟病協(xié)會頒布的KD診斷標準[3]。IVIG抵抗定義：KD患兒在發(fā)病10d內接受IVIG 1～2g/kg治療，無論1次或多次輸注48h體溫仍高于38℃，或給藥2～7d（甚至2周）后再次出現(xiàn)發(fā)熱，同時至

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。采用多因素logistic回歸分析影響IVIG抵抗的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床資料比較 兩組患兒中性粒細胞百分比、CRP、ALT、白蛋白和IL-6比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），而兩組患兒年齡、WBC、PLT 比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 影響IVIG抵抗的多因素logistic分析 對單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素進行多因素logistic分析，結果發(fā)現(xiàn)中性粒細胞百分比＞70%、ALT＞100IU/L、白蛋白＜35g/L和IL-6＞140pg/ml為IVIG抵抗的影響因素（均P＜0.01），見表 2。

3 討論

KD由日本學者川崎富于1967年首先報道，此后在各地區(qū)、各種族中均有報道，其發(fā)病人種以亞洲裔為主，主要發(fā)生于5歲以下兒童，是一種病因不明的急性、免疫性、血管炎性疾病，約15%～20%未經治療的患兒可發(fā)少符合一項KD診斷標準[6]。根據(jù)是否存在IVIG抵抗，分為IVIG有效組192例和IVIG抵抗組48例。IVIG購自華蘭生物工程有限公司（國藥準字S10970032）。

1.2 方法 分析KD患兒臨床資料，包括年齡、WBC、中性粒細胞百分比、PLT、C 反應蛋白（CRP）、ALT、血清白蛋白、IL-6水平。生冠狀動脈損害，可出現(xiàn)冠狀動脈擴張和冠狀動脈血栓，心肌梗死和冠狀動脈瘤破裂可致心源性休克甚至猝死，因此KD的及時診治顯得極為重要[3]。

表1 兩組患兒臨床資料比較

表2 影響IVIG抵抗的多因素logistic分析

依據(jù)2017年美國心臟病協(xié)會的KD治療指南，在急性期首選的治療方案為IVIG大劑量沖擊及聯(lián)合阿司匹林同步治療，在應用時間上盡可能選擇10d內，但是5d使用會增加再次使用IVIG的風險，即使如此仍存在為數(shù)不少的IVIG抵抗，需要再次使用IVIG沖擊及聯(lián)合糖皮質激素治療來避免冠脈損害的風險，提早甄別IVIG抵抗的患兒顯得尤為重要[3]。

本研究顯示中性粒細胞百分比＞70%、ALT＞100IU/L、白蛋白＜35g/L和IL-6＞140pg/ml的KD患兒對單次IVIG輸注不敏感，需要再次IVIG沖擊，這一結論與Fukunishi等[7]的研究一致，但是也有其他不同發(fā)生率的文獻報道，如 38.5%[8]或 7.8%[9]，ALT、AST 越高，IVIG抵抗可能性也越大[10]。該類指標的異常提示血管炎癥的持續(xù)性和嚴重性，如血清白蛋白降低可能與KD急性期強烈的血管炎性反應導致血管通透性增高外滲有關；發(fā)熱持續(xù)不退合并白蛋白降低的，需要考慮不完全性KD可能，其降低程度可間接反映血管炎性反應的程度，白蛋白水平越低，對IVIG的治療越不敏感[11]，同時KD的癥狀出現(xiàn)越早也越容易出現(xiàn)抵抗[12]。很多研究也顯示炎性細胞因子如IL-1、TNF-α和IL-6等在KD相關的急性炎癥中起核心作用[13]，IL-6是由活化的T細胞、B細胞及巨噬細胞等合成的炎性細胞因子，具有多種生物效應，可刺激免疫反應而導致炎癥發(fā)生，IL-6的升高與KD的持續(xù)發(fā)熱呈正相關，可以提示炎癥的持續(xù)性和嚴重性，過度表達可以導致IVIG抵抗發(fā)生的風險[14]。

Kobayashi等[15]進行過IVIG抵抗的風險評估研究，認為76%的KD患兒IVIG治療有效，治療無效的為炎癥反應過于強烈所致，本研究結論亦是如此，筆者發(fā)現(xiàn)IVIG抵抗的患兒普遍存在中性粒細胞百分比、ALT及IL-6等過高、血清白蛋白偏低現(xiàn)象，均提示KD患兒炎癥反應過于強烈，因此對于上述指標發(fā)生異常的，需要警惕發(fā)生IVIG抵抗的風險，值得臨床重視。

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