周倩倩 陶英賢 王菊莉

無(wú)先兆型偏頭痛（migraine without aura，MO）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)血管紊亂疾病，屬于偏頭痛最常見(jiàn)的一種亞型，占其70%。在最新版國(guó)際頭痛疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（ICHD-Ⅲ）[1]中，除了頭痛發(fā)作外，其主要特點(diǎn)為單側(cè)性、搏動(dòng)性及影響日?；顒?dòng)，伴隨畏光、畏聲、惡心、嘔吐等。目前認(rèn)為MO為多基因遺傳病，主要與遺傳、物理和化學(xué)因素及激素的變化有關(guān)[2]。筆者對(duì)一個(gè)MO家系進(jìn)行調(diào)查研究，并結(jié)合臨床表現(xiàn)分析該病的遺傳學(xué)特征，以提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

先證者（Ⅲ3）女性，43歲，醫(yī)生。18歲開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)頭痛。18年前第一次發(fā)作，表現(xiàn)為一側(cè)顳部搏動(dòng)樣疼痛，無(wú)明顯先兆，發(fā)作時(shí)無(wú)畏光、畏聲，不影響活動(dòng)，約20min后頭痛消失。18年來(lái)，頭痛發(fā)作次數(shù)增加，程度也加重，每遇勞累、壓力及情緒波動(dòng)而誘發(fā)，以一側(cè)顳部搏動(dòng)樣疼痛為主，有時(shí)脹痛，偶有顳枕部頭痛等，發(fā)作時(shí)畏光、畏聲，頭頸部活動(dòng)及日?；顒?dòng)均可使頭痛加重，睡眠、休息后頭痛減輕，偶有惡心、嘔吐等癥狀，每次發(fā)作時(shí)間數(shù)小時(shí)至數(shù)天不等，每年平均發(fā)作10余次，口服對(duì)乙酰氨基酚或阿司匹林去痛片類(lèi)藥物可緩解頭痛。本次因勞累受涼后頭痛發(fā)作持續(xù)5d以上，伴頭昏、惡心、嘔吐、納差入院；其余臨床癥狀與前類(lèi)似。查體：消瘦，急性病容，意識(shí)清楚，語(yǔ)言流利，合作；雙側(cè)瞳孔等大等圓，大小約0.3cm，光敏，無(wú)復(fù)視及眼震，無(wú)面舌癱，頸抗陰性，四肢肌力、肌張力正常，腱反射對(duì)稱(chēng)存在，病理征未引出，感覺(jué)、共濟(jì)功能檢查正常。輔助檢查：頭顱CT及顱腦動(dòng)脈成像均未見(jiàn)明顯異常。診斷：MO持續(xù)狀態(tài)。給予利扎曲坦10mg以及止嘔、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療后緩解。

家系調(diào)查家族4代19人，現(xiàn)存年齡最大者75歲，最小者13歲。可明確診斷為MO者9例，包括先證者（Ⅲ3）以及先證者的父親（Ⅱ3）、弟弟（Ⅲ2）、大伯（Ⅱ1）、二伯（Ⅱ7）、姑姑（Ⅲ5）、大表姐（Ⅲ1）、二表姐（Ⅲ6）。根據(jù)家人回憶，已故祖母（Ⅰ1）也有類(lèi)似的頭痛發(fā)作。目前家系中所有發(fā)病患者為5女4男，均為青春期發(fā)病，在發(fā)作期自行服用止痛類(lèi)藥物后頭痛緩解，在頭痛間歇期均無(wú)明顯異常表現(xiàn)。家系第Ⅳ代中有1例發(fā)病，頭痛與學(xué)習(xí)壓力大等環(huán)境因素相關(guān)；第Ⅲ代有1例男性未發(fā)病，是否發(fā)生偏頭痛有待進(jìn)一步跟蹤隨訪(fǎng)。MO家系圖具體見(jiàn)圖1。

圖1 MO家系圖

討論本文報(bào)道的MO家系，幾乎先證者的所有直系親屬都患有MO，具有家族聚集性，與倪健強(qiáng)等[3]研究結(jié)果一致。這表明MO的發(fā)病有遺傳學(xué)基礎(chǔ)。家系中患者頭痛發(fā)作均與環(huán)境變化相關(guān)，表明遺傳基因與環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致發(fā)病，符合多基因多因素疾病的特點(diǎn)。該家系為非常規(guī)常顯遺傳方式，符合多基因病遵循的非孟德?tīng)栠z傳模式。家系中發(fā)病男女比為4∶5，可能有性別遺傳傾向，與Jiang等[4]研究結(jié)果一致。

目前關(guān)于MO的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，主要有神經(jīng)元學(xué)說(shuō)、三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說(shuō)和皮層擴(kuò)散抑制學(xué)說(shuō)，其中以三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說(shuō)為主導(dǎo)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)表觀(guān)遺傳學(xué)也可能是發(fā)病機(jī)制的一部分[6]。國(guó)內(nèi)外對(duì)其研究主要集中在分子遺傳學(xué)方面，多數(shù)研究報(bào)道為廣泛性大樣本的基因研究成果，所使用的檢測(cè)方法多為基因連鎖分析、候選基因研究、全基因組關(guān)聯(lián)分析等。隨著全新DNA測(cè)序技術(shù)的誕生，全基因外顯子組測(cè)序（WES）被相關(guān)研究證實(shí)能準(zhǔn)確找到家系中的疾病致病基因，是研究疾病家系理想的技術(shù)[4，6-8]。MO的臨床特點(diǎn)：發(fā)病表現(xiàn)出遺傳學(xué)特點(diǎn)，但也存在臨床散發(fā)病例；以一側(cè)顳部搏動(dòng)樣疼痛為主，無(wú)明顯先兆，遇勞累、壓力、情緒波動(dòng)、環(huán)境變化等誘發(fā)，發(fā)作時(shí)畏光、畏聲或惡心、嘔吐，日常體力活動(dòng)時(shí)可頭痛加重，睡眠、休息后頭痛緩解，每次發(fā)作數(shù)小時(shí)至數(shù)天不等。偏頭痛的診斷主要依靠患者的臨床表現(xiàn)以及臨床醫(yī)生對(duì)其他疾病的排除[1]。

目前，對(duì)于MO的治療方法包括非藥物治療和藥物治療，其中曲坦類(lèi)藥物作為急性期發(fā)作特異性藥物最為有效。曲坦類(lèi)藥物的作用機(jī)制，可以通過(guò)研究得到的候選基因5-羥色胺（5-HT）相關(guān)基因來(lái)解釋[9]。因此，通過(guò)研究得到MO的致病突變基因來(lái)研制相對(duì)應(yīng)的藥物，是治療該疾病的有效方式。

綜上所述，本家系中患者的發(fā)病有遺傳學(xué)基礎(chǔ)，且可能有性別遺傳傾向；遺傳基因需與環(huán)境因素共同作用；家系的遺傳方式符合非常規(guī)常顯遺傳方式；結(jié)合ICHD-Ⅲ中對(duì)于MO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本文報(bào)道的家系為MO家系。MO作為一種多基因遺傳病，其發(fā)生取決于主要的遺傳基因（易感基因）在多個(gè)雙小基因基礎(chǔ)上，并受到非基因因素的影響。由于它的遺傳模式是復(fù)雜的，如何識(shí)別它的易感基因已成為一個(gè)熱點(diǎn)課題。本家系盡管為小樣本，但從理論上講，一個(gè)人包含約20 000個(gè)編碼基因，其中約5%是罕見(jiàn)的致病突變。據(jù)推測(cè)，如果排序3個(gè)獨(dú)立（不相關(guān)）個(gè)人，我們有機(jī)會(huì)檢測(cè)出2～3（20 000×5%×5%×5%）個(gè)共享罕見(jiàn)的致病突變。因此，本家系可進(jìn)一步應(yīng)用WES技術(shù)來(lái)進(jìn)行基因檢測(cè)與分析，為MO的基因篩查、發(fā)病機(jī)制、臨床靶向治療、新型偏頭痛藥物的研發(fā)與應(yīng)用提供新線(xiàn)索。

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