陳曉芳，楊 敏△，趙進軍，賴偉男，郝 鵬

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院:1.風(fēng)濕免疫科;2.影像中心，廣州 510515)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種累及多系統(tǒng)、多器官且有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫疾病，肺臟是較常見的受累器官，SLE出現(xiàn)肺部病變主要有狼瘡肺炎、亞急性間質(zhì)性肺炎、慢性間質(zhì)性肺炎及血管炎等[1]。間質(zhì)性肺炎是SLE常見的合并癥，是SLE患者預(yù)后不良的重要因素之一[2]。間質(zhì)性肺炎的主要病理學(xué)改變是肺泡、肺間質(zhì)及支氣管周圍組織不同程度的炎性反應(yīng)和纖維化，最終可導(dǎo)致有效肺通氣單位的減少甚至呼吸衰竭，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。早期啟動免疫抑制劑的治療，可明顯改善SLE患者的預(yù)后。因此，早期診斷間質(zhì)性肺炎或早期診斷預(yù)后不良的間質(zhì)性肺炎，對于干預(yù)或改善患者的預(yù)后十分重要。本研究旨在探討SLE合并間質(zhì)性肺炎(SLE-IP)的臨床特征及相關(guān)危險因素，以便疾病的早期診斷和治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2016年1月本院明確診斷并住院治療的40例SLE-IP患者為間質(zhì)性肺炎組，并選擇年齡、性別等相匹配的40例SLE未合并間質(zhì)性肺炎的患者作為對照組。比較兩組患者的臨床表現(xiàn)、常規(guī)檢查、生化檢查和免疫學(xué)檢查結(jié)果,分析SLE-IP發(fā)生的危險因素。間質(zhì)性肺炎組中女34例，男6例，年齡15～67歲，平均(35.45±13.40)歲；對照組中女33例，男7例，年齡17～64歲，平均(37.85±16.65)歲。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 80例SLE患者均符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)修訂的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。間質(zhì)性肺炎需結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)、肺功能、病理綜合診斷，參照2013年美國胸科學(xué)會、歐洲呼吸學(xué)會(ATS-ERS)共同發(fā)布的特發(fā)性肺纖維化的分類標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)靜息或者活動后氣促；(2)干咳或者肺部聽診聞及Velcro啰音；(3)與臨床癥狀相符的肺間質(zhì)病變影像學(xué)表現(xiàn)，如雙肺外周出現(xiàn)磨玻璃樣陰影、蜂窩影、小葉間隔增厚或者多種表現(xiàn)混合；(4)肺功能檢查顯示限制性通氣和(或)肺換氣功能障礙；(5)肺臟病理符合2002年歐洲學(xué)會制定的肺間質(zhì)病變的病理表現(xiàn)。符合以上5項中3項或者3項以上者可診斷為間質(zhì)性肺炎。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)排除由職業(yè)、環(huán)境、藥物、遺傳等其他因素引起的間質(zhì)性肺炎。(2)排除合并經(jīng)臨床或者實驗室確診的其他結(jié)締組織病。(3)排除合并其他心肺疾病，如肺部腫瘤、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺氣腫、肺動脈高壓、先天性心臟病、左心衰竭等。(4)排除重型SLE，包括：①冠狀動脈血管受累，Libman-Sacks心內(nèi)膜炎，心肌炎，心包填塞，惡性高血壓；②肺動脈高壓，肺出血，肺炎，肺梗死，肺萎縮等；③腸系膜血管炎，急性胰腺炎；④溶血性貧血，粒細(xì)胞減少，血小板減少(<50×109/L)，血栓性血小板減少性紫癜，動靜脈血栓形成；⑤腎小球腎炎持續(xù)不緩解，急進性腎小球腎炎，腎病綜合征；⑥抽搐，急性意識障礙，昏迷，腦卒中，橫貫性脊髓炎，單神經(jīng)炎/多神經(jīng)炎，精神性發(fā)作，脫髓鞘綜合征；⑦皮膚血管炎，彌漫性嚴(yán)重的皮損、潰瘍、大皰，肌炎，非感染性高熱有衰竭表現(xiàn)等。(5)排除狼瘡危象，即指急性的危及生命的重癥SLE，包括急進性狼瘡性腎炎、嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴(yán)重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞缺乏癥、嚴(yán)重的心臟損害、嚴(yán)重的狼瘡性肺炎、嚴(yán)重的狼瘡性肝炎、嚴(yán)重的血管炎等。

1.4研究方法 (1)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查:記錄SLE患者的相關(guān)臨床表現(xiàn)，包括發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、干咳、胸悶/氣短、濕啰音等。實驗室檢測指標(biāo)包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、24 h尿蛋白定量測定(24 h UP)、自身免疫抗體定性[抗核抗體(ANA)、雙鏈DNA抗體(ds-DNA)、Sm抗體、SSA抗體、SSB抗體、U1-nRNP抗體、核糖體P蛋白抗體、心磷脂抗體(ACA)]、C3、C4等檢驗。(2)高分辨CT(HRCT)檢查：80例SLE患者均采用德國西門子雙源CT掃描方式完成圖像數(shù)據(jù)的采集，掃描范圍從肺尖至膈下，分別以主動脈弓層、氣管分叉層、橫膈上層為中下肺野的代表層面，由經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師選取各層面觀察肺部間質(zhì)性病變，對有肺部病變者由風(fēng)濕科醫(yī)師結(jié)合臨床進行復(fù)讀合議。根據(jù)2013年ATS-ERS對特發(fā)性間質(zhì)性肺炎共同頒發(fā)的新分類，本研究中40例SLE-IP患者的HRCT表現(xiàn)可見尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)和未定型3型。

2 結(jié) 果

2.1間質(zhì)性肺炎組HRCT表現(xiàn)及分型 本研究中40例SLE-IP患者，NSIP型16例，UIP型9例,未定型15例。NSIP HRCT表現(xiàn)為兩肺磨玻璃樣陰影，常為兩側(cè)胸膜下對稱性，患者中約1/3的人群僅表出兩肺磨玻璃樣陰影。UIP HRCT常表現(xiàn)為胸膜下及雙肺基底部出現(xiàn)病變，網(wǎng)格狀影、蜂窩影多見。SLE-IP影像學(xué)分型以NSIP多見，UIP次之。間質(zhì)性肺炎改變最常見的是磨玻璃樣陰影，其次是網(wǎng)格狀影和小結(jié)節(jié)影，蜂窩影最少見(表1)。從分布上看，磨玻璃樣陰影均勻出現(xiàn)在肺部上、中、下肺野和內(nèi)外帶，網(wǎng)格狀影、蜂窩影多分布于肺部下野和外帶，這與NSIP型、UIP型的分布特點相似(表2)。

表1 40例SLE-IP患者的HRCT影像學(xué)分型(n)

2.2間質(zhì)性肺炎組與對照組的一般情況對比 兩組患者的性別、年齡、病程(<1年)、吸煙史、SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI)評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 40例SLE患者肺部間質(zhì)性改變的分布情況(n)

上、中、下肺野：分別為主動脈弓水平、氣管分叉水平及橫膈上方水平；中央分布：接近肺門的1/3區(qū)域；外周分布:病變累及近側(cè)胸壁與胸膜的1/3區(qū)域

表3 兩組一般情況及SLEDAI評分的比較

2.3間質(zhì)性肺炎組與對照組的臨床癥狀和體征比較 與對照組相比，間質(zhì)性肺炎組患者干咳、胸悶/氣短、雷諾現(xiàn)象、濕啰音出現(xiàn)的比例更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、口腔潰瘍、光過敏比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組臨床癥狀和體征比較(n)

2.4間質(zhì)性肺炎組與對照組的實驗室指標(biāo)比較 間質(zhì)性肺炎組與對照組相比，三酰甘油升高、Sm抗體陽性率、U1-nRNP抗體陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。白細(xì)胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高、清蛋白下降、尿酸升高、尿素氮升高、肌酐升高、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白下降， 24 h尿蛋白定量升高、C3下降、 C4下降差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

2.5SLE-IP影響因素的多因素Logistic回歸分析 對于上述有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：干咳(OR6.000；95%CI1.787～20.147；P=0.004)、胸悶/氣短(OR3.651；95%CI1.032～9.022；P=0.044)、雷諾現(xiàn)象(OR3.619；95%CI1.341～9.765；P=0.011)、濕啰音(OR4.111 ；95%CI1.037～16.295；P=0.044)、三酰甘油升高(OR3.273；95%CI1.211～8.844 ；P=0.019)、U1-nRNP抗體陽性(OR3.444；95%CI1.310～9.508；P=0.012)、Sm抗體陽性(OR3.000；95%CI1.164～7.732；P=0.023)進入多元回歸方程，是間質(zhì)性肺炎發(fā)生的危險因素，見表6。

3 討 論

SLE-IP的發(fā)病機制尚不清楚，文獻[5]報道其可能與血管炎有關(guān)，血管壁的免疫復(fù)合物激活補體并釋放中性粒細(xì)胞趨化因子，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在局部集聚并釋放出大量膠原酶和自由基，逐漸破壞肺實質(zhì)，導(dǎo)致肺泡炎和膠原廣泛破壞，最終造成不可逆的肺間質(zhì)纖維化。目前國內(nèi)外尚無SLE-IP的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，2013年美國胸科協(xié)會和歐洲呼吸協(xié)會(ATS-ERS)重新修訂了特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類標(biāo)準(zhǔn)，提高了特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的診斷水平，但是SLE-IP的早期臨床表現(xiàn)較隱匿，影像學(xué)分型及病理分型復(fù)雜多變，且國內(nèi)肺活檢病理檢查開展極少，不易完全依照上述標(biāo)準(zhǔn)分類。

HRCT檢查靈敏度高達(dá)80%以上[6]，能分辨各種間質(zhì)性肺炎的征象，可以對病變進行隨訪和療效評估。有研究證實，HRCT結(jié)果與肺活檢病理結(jié)果一致[7]。本研究40例SLE-IP中NSIP型16例，UIP型9例,未定型15例。NSIP HRCT表現(xiàn)為肺磨玻璃樣陰影，常為兩側(cè)胸膜下對稱性，患者中約1/3的人群僅表出兩肺磨玻璃樣陰影。UIP HRCT常表現(xiàn)為胸膜下及雙肺基底部出現(xiàn)病變，網(wǎng)格狀影、蜂窩影多見。SLE-IP影像學(xué)分型以NSIP多見，UIP次之。分型與疾病的預(yù)后相關(guān)，間質(zhì)性肺炎預(yù)后不良的最重要因素是纖維化的存在。UIP成纖維細(xì)胞灶較多，因而其預(yù)后較差，有文獻報道類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的間質(zhì)性肺炎，UIP最易出現(xiàn)急性加重，其臨床、影像學(xué)與病理學(xué)的特征與特發(fā)性纖維化急性加重相似，預(yù)后很差[8]；NSIP較UIP少有纖維化，其預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)80%以上[9]。因此，HRCT檢查對于早期間質(zhì)性炎癥的診斷具有重要意義，可指導(dǎo)治療和評估預(yù)后，減少有創(chuàng)檢查給患者帶來的風(fēng)險。

本研究發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺炎組患者病程中出現(xiàn)干咳、胸悶/氣短、雷諾現(xiàn)象和濕啰音的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這說明詳細(xì)認(rèn)真地詢問患者的病史和體格檢查，對臨床判斷病情有著重要意義，提示臨床醫(yī)生對于SLE患者應(yīng)注意詳細(xì)搜集病史，并且完善相關(guān)體格檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)SLE相關(guān)間質(zhì)性肺炎，減少漏診或誤診。SLEDAI評分是臨床上常用的SLE活動的評判標(biāo)準(zhǔn)。本研究發(fā)現(xiàn)SLE間質(zhì)性肺炎組與對照組在SLEDAI評分上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

高脂血癥是指空腹血清或者血漿中總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白單項或者多項超過正常范圍，以上指標(biāo)單個或者多個指標(biāo)升高常常伴有高密度脂蛋白的降低。目前，我國高脂血癥的發(fā)生率為18.6%，已不再被單純看作心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，其對機體各組織器官造成的損害和引起的復(fù)雜的并發(fā)癥越來越受到重視。高脂血癥對肺部的損傷主要為肺動脈病變(血管內(nèi)皮損傷、肺重構(gòu)等)及肺部炎癥損傷(間質(zhì)性肺炎、肺膽固醇性肉芽腫樣改變肺炎等)，這些改變可能跟氧化應(yīng)激反應(yīng)、自由基損傷、炎性反應(yīng)、脂質(zhì)過氧化及內(nèi)皮損傷等有關(guān)。有文獻報道大多數(shù)高脂血癥家兔出現(xiàn)了間質(zhì)性肺炎，少數(shù)則出現(xiàn)急性肺水腫。此外，杜興貴等[10]通過觀察40只高脂血癥家兔的肺組織發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺炎23例(占57.5%)與膽固醇性肉芽腫性肺炎5例(占12.5%)，認(rèn)為高脂血癥可誘發(fā)家兔的肺部炎癥病變。在沒有長期服用糖皮質(zhì)激素的情況下，SLE患者可出現(xiàn)繼發(fā)性血脂升高，表現(xiàn)為代謝綜合征[11-12]。本研究中三酰甘油在兩組患者中的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥能夠引起家兔肺組織損傷，主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎和血管病變，這可能與脂質(zhì)過氧化和一氧化氮合酶(NOS)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)異常表達(dá)有關(guān)[13-14]。高脂血癥不但可以引起心血管系統(tǒng)、腎臟、肝臟等臟器的病變，還可以導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎、肺動脈粥樣硬化、肺重構(gòu)等[15-17]。這些病變?nèi)糸L期發(fā)展下去，有增加其他各種嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險，如肺動脈高壓、肺纖維化、右心室肥大等。因此，在臨床診療中，應(yīng)早期篩查血脂4項，針對高脂血癥患者及時糾正血脂水平，合理使用激素，對于降低間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率有重要意義。

Sm抗體是診斷SLE的標(biāo)志性抗體，特異度可達(dá)90%，敏感性較低，有助于SLE早期或者不典型患者的診斷。Sm抗體跟狼瘡活動無相關(guān)性，可能有預(yù)后上的價值。U1-nRNP抗體在SLE患者中陽性率為30%～40%。林俊等[18]報道，以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)癥狀的SLE患者出現(xiàn)漿膜炎、Sm抗體、U1-nRNP抗體陽性的比例明顯高于非雷諾現(xiàn)象首發(fā)者。雷諾現(xiàn)象不但可以發(fā)生在肢體末端，而且可以出現(xiàn)在內(nèi)臟血管，例如肺臟、心臟，肺小血管反復(fù)痙攣是造成肺部缺血、肺纖維化的原因之一。國內(nèi)李結(jié)華等[19]報道，Sm抗體陽性組的U1-nRNP抗體陽性率達(dá)67.75%，二者有較好的相關(guān)性。通過Logistic回歸分析，本研究發(fā)現(xiàn)干咳、胸悶/氣短，雷諾現(xiàn)象、濕啰音、三酰甘油升高、Sm抗體陽性、U1-nRNP抗體陽性是發(fā)生SLE-IP的危險因素，提示合并這些危險因素的SLE患者更容易發(fā)生間質(zhì)性肺炎，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕其間質(zhì)性肺炎的發(fā)生，尤其是病變早期。SLE-IP在早期診斷上存在困難，其容易與肺部感染相混淆，因此，充分掌握SLE-IP的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及相關(guān)危險因素等，明確其診斷標(biāo)準(zhǔn)，對于早期診斷、早期治療及改善患者預(yù)后具有重要意義。

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