孫 曉 徐恩松 邱春玉 董 陽(yáng)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PHC)是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率不斷上升[1]。肝癌的主要治療手段是手術(shù)切除，但由于其起病隱匿、進(jìn)展迅速、惡性程度高，大部分患者在確診時(shí)已經(jīng)無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療[2]。局部消融也是治療PHC的重要手段。經(jīng)皮微波消融治療具有操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為治療PHC的常用方法[3]。為了探討微波消融術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌的治療效果，選取90例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2015年5月我院門(mén)診收治的90例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)彩超、增強(qiáng)CT或MRI、病理學(xué)檢查確診；卡氏評(píng)分(KPS)超過(guò)60分；預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；無(wú)肝外轉(zhuǎn)移；所有患者簽署知情同意書(shū)；本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非原發(fā)性肝癌；嚴(yán)重心肝腎等臟器疾??；凝血液系統(tǒng)疾??；嚴(yán)重肝硬化；對(duì)研究藥物不過(guò)敏。根據(jù)不同治療方法將所有患者分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。2組患者在病癥、年齡、性別等基線資料上比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者基本資料的比較/例

1.2 治療方法

對(duì)照組采用經(jīng)皮微波消融術(shù)治療。檢測(cè)設(shè)備：南京億高公司生產(chǎn)的ECO-100型多功能微波治療儀，輸出頻率：2 450 MHz，輸出功率：20～50 W，消融針規(guī)格：2.0 mm，冷循環(huán)液：冷凍生理鹽水，消融時(shí)間：5～10 min。飛利浦ClearVue350彩色超聲診斷儀，凸陣變頻探頭，頻率為2～6 MHz。具體方法：在治療前行血常規(guī)、肝功能和凝血功能檢測(cè)。術(shù)前常規(guī)禁食禁水。在彩超下掃查全肝進(jìn)行腫瘤定位，確定腫瘤在肝內(nèi)的位置、形狀、大小、數(shù)量及與周?chē)M織的關(guān)系，以及是否存在壓迫、是否轉(zhuǎn)移等。在消毒、局麻后，選取合適的體位，在超聲引導(dǎo)下根據(jù)預(yù)設(shè)的穿刺路徑進(jìn)行穿刺進(jìn)入瘤體，確保微波針發(fā)熱點(diǎn)在病灶中央。對(duì)≤3 cm的瘤體在原位治療，對(duì)>3 cm的瘤體可由深至淺，由內(nèi)至外多點(diǎn)多針治療，應(yīng)確保熱凝范圍超出瘤體邊緣至少5 mm以上，以瘤體周?chē)鷾囟冗_(dá)60 ℃立刻停止或54 ℃持續(xù)3 min停止消融治療。治療中，在超聲監(jiān)測(cè)下確保微波針發(fā)熱點(diǎn)位于病灶中央且距鄰近臟器至少1 cm，作用時(shí)間5～10 min。消融結(jié)束，對(duì)局部穿刺點(diǎn)按壓10 min，再次檢查有無(wú)出血、膽瘺等。整個(gè)手術(shù)過(guò)程進(jìn)行心電圖檢測(cè)、吸氧。

觀察組采用微波消融術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療，微波消融術(shù)方法同對(duì)照組。甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美，北京拜耳醫(yī)藥保健公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060296)飯后2 h口服，0.4 g/次，2次/天。以1個(gè)月為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

進(jìn)行為期2年的隨訪，隨訪率100%。在整個(gè)治療過(guò)程中，所有患者定期檢查血常規(guī)、肝腎功能。①根據(jù)實(shí)體瘤治療的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECTST)[4]評(píng)價(jià)2組患者的近期療效。②采用KPS(Karnofsky)評(píng)分對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]。③血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial cell growth factor，VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)水平：在治療前、治療后28 d采集清晨空腹靜脈血于抗凝管中，經(jīng)離心獲得血清。血清VEGF、bFGF水平采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)，試劑盒來(lái)自上海滬震實(shí)業(yè)有限公司，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。④生存情況：中位無(wú)進(jìn)展生存期、中位生存期、1年生存率、1年復(fù)發(fā)率。⑤不良反應(yīng)發(fā)生率：包括腹痛、低熱、轉(zhuǎn)氨酶上升、胃腸道反應(yīng)、血小板下降等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析，KPS評(píng)分、VEGF水平、bFGF水平、生存期用t檢驗(yàn)方法進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；臨床療效、生存率、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率用檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效的比較

觀察組的有效率(73.3%)顯著高于對(duì)照組(46.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.67，P=0.011)；疾病控制率(91.1%)顯著高于對(duì)照組(62.2%)(χ2=10.497，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者近期療效的比較/例

2.2 2組患者治療前后KPS評(píng)分的比較

治療前2組患者KPS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后觀察組KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后KPS評(píng)分的比較

2.3 2組患者治療前后血清VEGF、bFGF水平比較

治療前，2組患者血清VEGF、bFGF水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組血清VEGF、bFGF水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后血清VEGF、bFGF水平的比較

2.4 2組患者遠(yuǎn)期療效比較

觀察組的中位無(wú)進(jìn)展生存期、中位生存期及1年生存率均顯著高于對(duì)照組，1年復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者遠(yuǎn)期療效比較

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組各不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

3 討論

目前肝癌治療的首選治療方法是根治性切除，但大部分患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，無(wú)法進(jìn)行根治性切除術(shù)[6]。因此介入治療及微創(chuàng)技術(shù)不斷成為該病的治療研究熱點(diǎn)。

表6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較/%

微波消融屬于一種熱消融技術(shù)，其在治療肝癌上具有多個(gè)優(yōu)點(diǎn)，微創(chuàng)對(duì)機(jī)體的創(chuàng)傷小，局部熱療產(chǎn)生的熱效率高、凝血能力強(qiáng)，且消融時(shí)間短，受血流影響小[7]。其主要作用機(jī)制是通過(guò)局部釋放熱能使腫瘤細(xì)胞發(fā)生脫水，進(jìn)而凝固壞死，還可阻斷腫瘤及其周?chē)奈⒀芎托?dòng)脈，停止腫瘤組織的供血，從而達(dá)到原位抗腫瘤的目的。有Meta分析研究表明，微波消融熱療可提高化療藥在機(jī)體內(nèi)的濃度高達(dá)3倍以上，還可提高腫瘤血管通透性，促進(jìn)藥物向腫瘤細(xì)胞的滲透，加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥的敏感，進(jìn)而提高治療效果[8]。微波消融對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用機(jī)制包括：微波熱量可改變腫瘤細(xì)胞膜的通透性，還可破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸合成產(chǎn)生影響，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡。另外加熱可減慢腫瘤組織中心區(qū)域的血流，引起血管內(nèi)瘀滯，從而減少了腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)和供氧。有研究表示[9]，在熱療中控制腫瘤組織溫度低于周?chē)＝M織低10 ℃，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，還不會(huì)影響周?chē)＝M織。微波消融的療效與腫瘤大小、位置、數(shù)量等具有關(guān)系。

索拉非尼是一種新型抗腫瘤藥物，目前在臨床上已廣泛用于晚期腎癌、肝細(xì)胞癌的治療。索拉非尼屬于多靶點(diǎn)的蘇氨酸激酶/小分子絲氨酸抑制劑，可經(jīng)多種途徑抑制VEGFR-2、VEFGR-3、PDGFR-β、RAF、FLT-3、c-KIT等酪氨酸激酶活性，其即可通過(guò)抑制，Ras/Raf/Mekuerk信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增生，又可通過(guò)抑制新生血管生成相關(guān)受體VEGFR-2、VEFGR-3等，阻止腫瘤細(xì)胞血管的生成，間接達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，因此具有雙重抗腫瘤作用。索拉非尼的主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、皮膚毒性及出血等，但這些不良反應(yīng)常常并不嚴(yán)重，且容易經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療緩解，安全性較好。有研究表明[10]，索拉非尼可以明顯延緩肝癌患者病情的惡化，延長(zhǎng)生存期，是一種值得推廣的抗腫瘤藥物。

本文研究結(jié)果中，觀察組的有效率和疾病控制率(73.3%，91.1%)顯著高于對(duì)照組(46.7%，62.2%)(P<0.05)。觀察組的中位無(wú)進(jìn)展生存期、中位生存期及1年生存率均顯著高于對(duì)照組，1年復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明微波消融術(shù)與索拉非尼聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌能產(chǎn)生較好的協(xié)同作用，推測(cè)其原因是通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞的通透性，促進(jìn)化藥更快進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，還可維持較高的藥物濃度，進(jìn)而增強(qiáng)化藥的抗腫瘤作用；還可抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸等合成，以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡；另外，還可通過(guò)抑制腫瘤組織血管形成，從而防止其向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。治療后，觀察組KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組各不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明兩者聯(lián)合并未產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，安全性較好。

肝癌是一種新生血管依賴性腫瘤，而VEGF是機(jī)體內(nèi)特異性最高的一種血管生長(zhǎng)因子，其可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。b-FGF是一種單鏈多聚體，屬于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。b-FGF具有很強(qiáng)的促血管生成作用，其對(duì)于正常組織可產(chǎn)生修復(fù)、愈合傷口、促分裂分化等作用，且對(duì)于腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移也有重要作用[11]。本文研究結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)治療后，觀察組血清VEGF、bFGF水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。提示微波消融術(shù)聯(lián)合索拉非尼對(duì)原發(fā)性肝癌患者血清VEGF、bFGF水平具有抑制作用，在一定程度上可以降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但其作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。與張惠潔等研究結(jié)果一致[12]。

綜上，微波消融術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌近期療效較好，可改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

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