梁丹丹 曾彩虹

病例摘要

病史患者男性，55歲，因“消瘦、乏力2個(gè)月，血清肌(SCr)酐升高1月”于2017-12-28入院。

患者近2月感明顯消瘦、乏力，體重減輕20 kg。1月前至外院查尿常規(guī)：尿隱血+，尿蛋白-，尿微量蛋白/肌酐57 mg/g，血紅蛋白(Hb) 79 g/L，SCr 224.5 μmol/L，血清白蛋白(Alb) 26.5 g/L，肝功能、血脂正常，未予相關(guān)治療。2周前至我院門(mén)診查尿蛋白定量0.88 g/24h，尿紅細(xì)胞-，Hb 81 g/L，Alb 34.90 g/L，SCr 287.3 μmol/L，為進(jìn)一步檢查及治療入院。病程中患者無(wú)皮疹、關(guān)節(jié)痛、腹痛等，目前精神尚可，食欲、睡眠、大便及排尿正常。

既往史20年前發(fā)現(xiàn)“高血壓病”，未定期監(jiān)測(cè)血壓。1年前診斷“2型糖尿病”，自行口服降糖藥物，未監(jiān)測(cè)血糖。3月前發(fā)現(xiàn)“兩側(cè)腦室旁及兩側(cè)基底節(jié)區(qū)腔梗”。否認(rèn)過(guò)敏史。

家族史父母均有“高血壓病”，否認(rèn)家族中同樣疾病患者。個(gè)人史無(wú)特殊。

體格檢查體溫37℃，脈搏90次/min，呼吸18次/min，血壓152/90 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)22.5 kg/m2；神清，咽不紅，扁桃體不大，心、肺、腹部未見(jiàn)明顯異常，雙下肢無(wú)水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī) Hb 67 g/L，紅細(xì)胞2.49×1012/L，白細(xì)胞8.1×109/L，血小板250×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞7.2%，網(wǎng)織紅細(xì)胞3.35%。

尿液 尿蛋白定量1.05 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.3/μl；尿C3 2.0 mg/L(正常值≤2.76 mg/L)，α2-MG 2.0 mg/L(正常值≤2.87 mg/L)，NAG 21.1 U/(g·Cr)[正常值≤16.5 U/(g·Cr)]，RBP 7.8 mg/L(正常值<0.5 mg/L)，Lyso<0.5 mg/L。

血生化 Alb 34.4 g/L，球蛋白18.0 g/L，尿素氮24.1 mmol/L，SCr 260.8 μmol/L，尿酸383 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶34 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶17 U/L，總膽固醇2.94 mmol/L，三酰甘油0.97 mmol/L，鈉136.3 mmol/L，鉀3.08 mmol/L，氯96.2 mmol/L，總二氧化碳25 mmol/L，鈣2.12 mmol/L，磷1.23 mmol/L。

其他 ANA 1∶ 256，ENA抗體譜、A-dsDNA陰性。IgG 17.6 g/L，IgA 2.33 g/L，IgM 0.577 g/L，IgE 54.2 IU/ml，補(bǔ)體C3 1.15 g/L，C4 0.269 g/L，ASO、RF正常。血免疫球蛋白亞類(lèi)(IgG4)定量測(cè)定4,710(正常范圍30～2 010)mg/L。MPO-ANCA 42.53 RU/ml。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶21.0 U/L(正常范圍0～52 U/L)?？菇Y(jié)核抗體和結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)陰性。血免疫固定電泳未見(jiàn)單克隆條帶。血游離κ輕鏈/λ輕鏈比值正常，β2微球蛋白(血)7.32 mg/L、鐵蛋白622.1 μg/L、其他腫瘤標(biāo)志物陰性。紅細(xì)胞碎片和溶血檢查均陰性。HbA1c 5.5%。傳染病四項(xiàng)均陰性。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查大致正常。

圖1 A:腎間質(zhì)增寬、水腫，大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，以單個(gè)核細(xì)胞為主，亦見(jiàn)較多漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，見(jiàn)肉芽腫形成(↑)(HE，×200);B:腎間質(zhì)見(jiàn)較多漿細(xì)胞聚集分布(HE，×400);C:腎間質(zhì)見(jiàn)“席紋”狀纖維化(PASM-Masson，×400);D:腎小球毛細(xì)血管袢皺縮、開(kāi)放欠佳，囊壁見(jiàn)分層，周?chē)g質(zhì)大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)(PAS，×400);E:腎間質(zhì)血管壁破壞，管壁見(jiàn)纖維素樣物質(zhì)沉積(PASM-Masson，×400);F:腎間質(zhì)血管Fibrin陽(yáng)性(IF，×200)

影像學(xué)檢查

超聲 雙腎B超：左腎120 mm×55 mm×60 mm；右腎120 mm×65 mm×60 mm，右腎輕度積水，雙腎皮質(zhì)回聲稍增強(qiáng)。腹部超聲：(1)膽囊息肉；(2)胰腺未見(jiàn)腫大；(3)肝脾聲像圖所見(jiàn)范圍未見(jiàn)占位。(4)門(mén)靜脈彩色多普勒檢查未見(jiàn)異常。心臟超聲示輕度二尖瓣反流，LVEF:70%。

CT 頭頸部CT示：(1)左側(cè)上頜竇、右側(cè)蝶竇小囊腫；(2)雙側(cè)下鼻甲肥大，鼻中隔偏曲。頸胸部CT示：(1)右肺中葉結(jié)節(jié)灶，考慮纖維硬結(jié)；(2)左肺下葉鈣化灶；右肺下葉及左肺散在少許炎癥；(3)主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。腹部CT示：(1)左腎上腺?gòu)浡陨栽龃?，考慮增生可能；(2)盆腔積液，腹壁軟組織水腫。

心電圖 (1)竇性心律；(2)qⅢ、aVF≥1/4r3、T波改變。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)腎組織3條。腎小管間質(zhì)重度急性病變伴慢性病變，多灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平、刷狀緣脫落，多灶性腎小管萎縮、基膜增厚，部分腎小管損毀，數(shù)量減少，間質(zhì)彌漫增寬、水腫，纖維化+～++，偶見(jiàn)“席紋”狀纖維化，大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，以單個(gè)核細(xì)胞為主，亦見(jiàn)大量漿細(xì)胞、少量嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，間質(zhì)中可見(jiàn)數(shù)處肉芽腫樣組織，部分中心見(jiàn)纖維素樣壞死，有的肉芽腫形成于壞死的血管周?chē)?，有的包繞于廢棄腎小球周?chē)?圖1A～C)。31個(gè)腎小球中6個(gè)球性廢棄。余腎小球毛細(xì)血管袢皺縮、開(kāi)放欠佳(圖1D)，系膜區(qū)未見(jiàn)明顯增寬，囊壁增厚、分層，伴囊周纖維化，個(gè)別球囊壁破壞。PASM-Masson：陰性。數(shù)處間質(zhì)血管壞死、結(jié)構(gòu)破壞(圖1E)，周?chē)罅垦准?xì)胞浸潤(rùn)，數(shù)處小動(dòng)脈管壁增厚、閉鎖，一處小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹，管腔狹窄。

免疫熒光 冰凍切片未見(jiàn)腎小球。石蠟切片常規(guī)熒光染色、輕鏈染色均陰性。Fibrin染色示數(shù)處血管陽(yáng)性(圖1F)。

電鏡 觀察2個(gè)腎小球。腎小球系膜區(qū)偶見(jiàn)增寬，系膜區(qū)未見(jiàn)電子致密物分布。腎小球毛細(xì)血管袢基膜略皺縮，開(kāi)放欠佳，節(jié)段袢內(nèi)皮下疏松、增寬，基膜厚約330～620 nm。腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)皮下、上皮側(cè)均未見(jiàn)電子致密物分布。腎小球足細(xì)胞足突節(jié)段融合(30%～40%)，胞質(zhì)少量微絨毛化，胞漿內(nèi)見(jiàn)吞噬性溶酶體。間質(zhì)大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，見(jiàn)單個(gè)核細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，鄰近見(jiàn)腎小管炎，腎小管基膜未見(jiàn)電子致密物分布。

皮膚脂肪組織剛果紅染色未見(jiàn)陽(yáng)性。熒光染色示κ輕鏈、λ輕鏈均為陰性。

免疫組化腎組織IgG4染色示腎間質(zhì)CD138+平均細(xì)胞數(shù)目為532個(gè)/mm2(圖2A)，IgG4+細(xì)胞為50個(gè)/HP(圖2B)。

圖2 A:腎間質(zhì)見(jiàn)較多CD138+浸潤(rùn)細(xì)胞;B:腎間質(zhì)IgG4+細(xì)胞>50個(gè)/HP(IH，×400)

小結(jié)：肉芽腫性多血管炎合并IgG4相關(guān)性腎病。

討 論

患者中年男性，起病急，腎臟損害表現(xiàn)為急性腎功能不全，中少量蛋白尿，伴高血壓、貧血，無(wú)血尿、水腫等，腎外癥狀有消瘦、乏力、體重下降。血MPO-ANCA陽(yáng)性，血IgG、IgG4水平升高。腎臟B超提示雙腎腫大。腎活檢病理示急性間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)血管炎癥性壞死及壞死性肉芽腫形成，而腎小球僅表現(xiàn)為毛細(xì)血管袢缺血皺縮，無(wú)明顯增生、壞死性病變，免疫組化提示腎間質(zhì)IgG4+細(xì)胞為50個(gè)/HP。

該患者突出的病理表現(xiàn)之一為間質(zhì)數(shù)處動(dòng)脈壁壞死、結(jié)構(gòu)破壞、周?chē)檠准?xì)胞浸潤(rùn)，即動(dòng)脈炎癥性壞死性改變，伴間質(zhì)壞死性肉芽腫形成。根據(jù)2012年Chapel Hill會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)，血管炎分為大、中、小血管炎。其中大血管炎包括大動(dòng)脈炎和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎，主要累及主動(dòng)脈及其分支，而該患者大血管并未見(jiàn)明確病變，病變部位為腎小葉間動(dòng)脈。中血管炎包括結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和川崎病，川崎病主要發(fā)生于嬰幼兒，多累及冠狀動(dòng)脈，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎則重點(diǎn)需與ANCA相關(guān)性血管炎進(jìn)行鑒別，而ANCA抗體是鑒別兩者的主要標(biāo)志物。小血管炎則根據(jù)血管壁是否有免疫復(fù)合物沉積分為免疫復(fù)合物性血管炎和寡免疫復(fù)合物性血管炎。該患者臨床未見(jiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染、惡性腫瘤等繼發(fā)性病因相關(guān)的陽(yáng)性體征和檢查結(jié)果，且腎組織(包括腎小球及血管)免疫熒光常規(guī)及輕鏈染色均陰性，抗腎小球基膜腎病、過(guò)敏性紫癜性腎炎及冷球蛋白血癥相關(guān)血管炎等可能性不大，補(bǔ)體水平正常，低補(bǔ)體血癥性蕁麻疹性血管炎亦排除，因此考慮寡免疫復(fù)合物性血管炎，即ANCA相關(guān)性血管炎。其分為顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎三種。該患者M(jìn)PO-ANCA陽(yáng)性，腎組織除間質(zhì)血管炎外，尚見(jiàn)間質(zhì)多處壞死性肉芽腫形成，患者臨床無(wú)哮喘癥狀，血嗜酸性粒細(xì)胞、IgE比例不高，最終考慮為肉芽腫性多血管炎。針對(duì)患者腎間質(zhì)中的非干酪樣壞死性肉芽腫，還需鑒別結(jié)節(jié)病、腎結(jié)核等，而相關(guān)檢查提示血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平正常、結(jié)核陰性，因此均予以排除。

該患者突出的病理表現(xiàn)之二為急性間質(zhì)性腎炎。間質(zhì)性腎炎的病因復(fù)雜，包括藥物、感染、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病等多方面，其中大部分繼發(fā)病因通過(guò)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查已排除，淋巴瘤則通過(guò)免疫組化染色已排除。對(duì)于該患者，值得注意的是腎組織浸潤(rùn)細(xì)胞除大量單個(gè)核細(xì)胞外，亦見(jiàn)多灶性聚集的漿細(xì)胞，因此需考慮IgG4相關(guān)性疾病的可能。IgG4相關(guān)性疾病是一個(gè)系統(tǒng)性疾病，表現(xiàn)為多臟器炎癥伴纖維化和硬化，伴或不伴血清中IgG4水平升高。組織學(xué)改變表現(xiàn)為大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴輕-中度嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，“席紋”狀纖維化，閉塞性靜脈炎，而中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肉芽腫形成均罕見(jiàn)。淋巴細(xì)胞由T細(xì)胞和B細(xì)胞構(gòu)成，其中B細(xì)胞可以形成生發(fā)中心，而T細(xì)胞則彌漫分布在病變部位。漿細(xì)胞的四種IgG亞型均可見(jiàn)，并以IgG4為主。如果腺體受累，這些浸潤(rùn)細(xì)胞易聚集在導(dǎo)管周?chē)鶾1-4]。這些炎癥性病變可引起相應(yīng)臟器的腫脹，破壞正常結(jié)構(gòu)。腎臟受累主要表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎，少數(shù)可見(jiàn)腎小球病變和漿細(xì)胞動(dòng)脈炎，動(dòng)脈炎一般無(wú)動(dòng)脈壁壞死和彈性纖維斷裂。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)是腎組織免疫組化染色顯示IgG4+細(xì)胞>10個(gè)/HP或IgG4+細(xì)胞/IgG+細(xì)胞比值>40%提示IgG4相關(guān)性腎病可能性大[5]。該患者臨床表現(xiàn)為腎臟腫大，血清IgG、IgG4水平升高，腎組織學(xué)提示間質(zhì)大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴少量嗜酸性粒細(xì)胞，其中IgG4+細(xì)胞更高達(dá)50個(gè)/HP，亦見(jiàn)特征性的“席紋”狀纖維化，因此支持IgG4相關(guān)性腎病的診斷。IgG4相關(guān)的間質(zhì)性腎炎可導(dǎo)致臨床出現(xiàn)少量蛋白尿、腎功能下降及貧血等多種實(shí)驗(yàn)室檢查改變。此外，既往亦有文獻(xiàn)報(bào)道ANCA陽(yáng)性患者也可表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎[6-8]，而該患者血MPO-ANCA陽(yáng)性，尚不能完全明確其是否同時(shí)造成腎間質(zhì)損害。

組織IgG4+漿細(xì)胞增多和血清IgG4水平升高并非IgG4相關(guān)性疾病所特有。其他多種疾病可導(dǎo)致組織IgG4+漿細(xì)胞增多和血清IgG4水平升高，包括ANCA相關(guān)性血管炎、多中心型Castleman病、惡性腫瘤、干燥綜合征、炎癥性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和原發(fā)性硬化性膽管炎等[9-11]。其中ANCA相關(guān)性血管炎與IgG4相關(guān)性疾病的很多臨床表現(xiàn)和組織學(xué)特征存在交叉和相似，按照2011年的專(zhuān)家共識(shí)，診斷IgG4相關(guān)性疾病時(shí)需排除ANCA相關(guān)性血管炎[5]，但是目前對(duì)這點(diǎn)是存在疑問(wèn)的。Chang等[12]對(duì)46例肉芽腫性多血管炎患者和20例對(duì)照進(jìn)行組織IgG和IgG4免疫組化染色，結(jié)果顯示4例鼻竇組織和4例眶內(nèi)/眶周組織IgG4+細(xì)胞37～139個(gè)/HP，IgG4+/IgG+細(xì)胞比值44%～83%。很多其他研究也發(fā)現(xiàn)部分ANCA相關(guān)性血管炎(尤其肉芽腫性多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎)的組織活檢標(biāo)本可見(jiàn)較多IgG4+細(xì)胞浸潤(rùn)，部分IgG4相關(guān)性疾病患者可伴血清ANCA陽(yáng)性，似乎兩者容易共存[13-16]。目前，ANCA相關(guān)性血管炎和IgG4相關(guān)性腎病發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制均未完全清楚，多項(xiàng)研究證實(shí)嗜酸性肉芽腫性多血管炎患者不僅血IgG4水平升高，且與疾病的活動(dòng)情況有關(guān)[17-18]，這也提示兩者的發(fā)病機(jī)制可能相近或存在某種關(guān)聯(lián)。有研究表明兩種疾病中濾泡輔助性T細(xì)胞(Tfh)均增加，且以Tfh2細(xì)胞為主，而Tfh2細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致IgG4+漿細(xì)胞的水平增加[19-20]，進(jìn)一步完善兩者發(fā)病機(jī)制的研究可能會(huì)提高對(duì)這種疾病狀態(tài)的認(rèn)識(shí)。就目前來(lái)看，鑒別是否IgG4相關(guān)性疾病主要還是結(jié)合臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查，組織學(xué)檢查中席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎是其相對(duì)較特異的病理改變。

肉芽腫性多血管炎和IgG4相關(guān)性疾病均為系統(tǒng)性疾病，除腎臟受累外，亦可累及全身其他多個(gè)臟器。該患者肺部CT示纖維結(jié)節(jié)，盡管臨床無(wú)咯血等癥狀，仍高度考慮與這兩種疾病存在關(guān)聯(lián)，因未行肺活檢，不能明確其性質(zhì)及確切病因。對(duì)其他系統(tǒng)的篩查暫未發(fā)現(xiàn)受累證據(jù)，比如頭頸部CT未發(fā)現(xiàn)ANCA相關(guān)性血管炎相關(guān)的鼻竇病變，腹部CT亦未見(jiàn)胰腺腫大。這兩種疾病均需要免疫抑制劑治療，該患者診斷明確后給予甲潑尼龍沖擊，后續(xù)口服潑尼松聯(lián)合霉酚酸酯治療1月，目前SCr降至138.8 μmol/L，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，血清MPO-ANCA及IgG4水平均較入院時(shí)下降。

小結(jié)：IgG4相關(guān)性疾病是一種少見(jiàn)的系統(tǒng)性疾病，與ANCA相關(guān)性血管炎的臨床表現(xiàn)和組織學(xué)改變存在一些相似和交叉。ANCA相關(guān)性血管炎經(jīng)典的腎臟病理改變?yōu)閴乃佬孕略麦w腎炎、血管炎，可伴肉芽腫形成，部分病例可表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎，部分病例可出現(xiàn)間質(zhì)IgG4陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)，此時(shí)需結(jié)合臨床與IgG4相關(guān)性疾病進(jìn)行鑒別。當(dāng)前對(duì)兩者的認(rèn)識(shí)仍存在局限性，進(jìn)一步研究?jī)烧叩陌l(fā)病機(jī)制有助于闡明兩者的聯(lián)系。

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