陳佩玲 譯 章海濤 校[原文發(fā)表于Arthritis Rheumatol,2017，69(8):1521-1537.]

前 言

糖皮質激素(GCs)在多數(shù)炎癥狀態(tài)治療中起著重要作用。有調查顯示美國約有1%的患者接受長療程GCs(治療時間>3個月)治療。GCs使用不可避免會帶來骨質疏松和骨折副作用。接受長療程GCs患者中超過10%曾發(fā)生骨折，30%～40%存在椎骨骨折。在GCs治療的前3～6個月內骨量丟失的風險最高，繼續(xù)用藥骨量丟失相對緩慢。臨床試驗及流行病學調查顯示，激素用量的增加，骨折風險也在增加；無論每日大劑量(潑尼松>7.5 mg/d)還是累積大劑量GCs均可增加骨折風險，有臨床研究報道每日潑尼松劑量>7.5 mg/d骨質疏松性和骨折風險增加115%。由于GCs對松質骨的影響大于皮質骨，因此椎骨更易發(fā)生骨折，使用超大劑量潑尼松(劑量≥30 mg/d且累積劑量>5g)，椎骨及髖骨骨折風險更高，有報道年齡≥30歲的絕經前女性接受超大劑量GCs治療，10年內椎骨骨折發(fā)生風險為5%～20%。

GCs導致骨折的危險因素還包括治療初期骨強度低及治療期間骨量快速丟失，這些因素亦取決于GCs的劑量及療程。兒童患者還會影響骨強度、骨生長以及成年后骨骼總量。GCs導致的糖皮質激素性骨質疏松(GIOP)是可逆的，一旦停止GCs，骨密度(BMD)可增高，骨折風險下降。此外，個體發(fā)生骨折的風險仍受其他因素影響，如年齡、種族、性別以及伴隨的骨質疏松危險因素。因此，評估這類患者預防性抗骨質疏松治療的利弊尤為重要。

臨床上可運用多種風險評估工具來評估主要的骨質疏松性骨折和髖部骨折風險，部分風險評估工具還可以對GCs劑量進行校正。但是對需要長期GCs治療(如巨細胞性動脈炎、血管炎、狼瘡及皮肌炎)的患者，這些風險評估工具可能會低估了骨折風險。兒童及40歲以下的成人患者目前尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)來開發(fā)個體風險評估工具。

盡管目前對使用GCs者存在骨折高危因素的認知在加深，并且有有效的骨折預防措施，但仍有很多接受長療程GCs的患者從未接受過預防骨量丟失的治療或僅在發(fā)生骨折后才開始干預治療。美國風濕病協(xié)會(ACR)認為GIOP是一個重要的公共健康問題，自1996年發(fā)表了第一版GIOP防治指南；隨著評估技術、危險因素研究以及治療措施的增加，在2001年和2010年對指南進行了更新。本指南包含了美國食品藥品監(jiān)管局(FDA)2015年以前推薦的骨質疏松療法，截止本指南發(fā)表時沒有新的治療推出[1]。

方 法

本指南的制訂過程嚴格遵照ACR指南制訂路徑。本指南采用小組共識流程來決定最終的推薦并給出證據(jù)等級評價。專家小組針對GIOP防治措施獲益與危害的相關證據(jù)進行了系統(tǒng)性綜述。運用推薦分級評估、制定與評價(GRADE)方法對證據(jù)質量進行分級。文獻搜索方面使用了較完善的方法。投票小組除了骨健康和GCs用藥經驗豐富的保健醫(yī)生和專家外，還有一名患者參與投票。本指南在討論治療利弊時，充分考慮了患者的選擇權。目前普遍使用表1中的界值來定義骨折發(fā)生風險分層。對開始GCs治療或接受持續(xù)長療程GCs患者，重點是初始評估及治療中的評估；調整生活方式帶來的利弊；長療程GCs治療的成年患者和特殊人群使用鈣劑、維生素D、雙磷酸鹽、雷諾昔芬、特立帕肽、狄諾塞麥治療的利弊。

表1 GCs治療患者骨折風險分層

*:https//www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp.;FRAX：骨折風險評估工具;△:若糖皮質激素(GCs)治療劑量>7.5 mg/d，F(xiàn)RAX計算出的主要骨質疏松性骨折風險×1.15；髖骨骨折風險×1.2(如，若髖骨骨折風險2%，則增加至2.4%);#:主要的骨質疏松性骨折包括脊柱、髖骨、腕關節(jié)或肱骨骨折

結果/推薦

如何解讀這些推薦(1)投票小組認為，不同的推薦方案帶來的骨折風險下降程度不同，在一定程度上會影響患者對推薦治療的接受度。目前臨床上通常選擇5年骨折風險的下降率，主要原因是3～5年內骨折風險下降的數(shù)據(jù)很少。(2a)“強烈推薦”指：遵循指南推薦，患者預期獲益遠高于非預期效應(反之也亦然)，這些方案適用于全部或絕大多數(shù)患者。(2b)“條件性推薦”指：患者的預期獲益很可能會超過非預期效應，這些方案適用于大多數(shù)患者，但部分患者可能不適用。因此，條件性推薦相對靈活，保證一個共同的決策路徑。(2c)“良好經驗推薦”指：遵循指南推薦，預期獲益遠高于非預期效應，但是缺乏直接證據(jù)支持，并且投票小組未正式評估相關證據(jù)。對骨骼健康的適當管理是基于骨折風險的初始評估與再評估，然而目前還是缺乏足夠的直接證據(jù)?！暗臀９钦埏L險患者抗骨折治療較少，不良反應也較少；高?；颊叻e極抗骨折治療從而使骨折發(fā)生率下降”——這一證據(jù)鏈雖然缺乏對利弊證據(jù)的審查，但是結果仍然有說服力，因此這個結論并不需要正式的GRADE推薦。(3)每一條推薦詳細的PICO(人口/干預/比較/結局)問題及GRADE證據(jù)詳見關節(jié)病與風濕病網站http://onlinelibrary.wiley.com/doi.10.1002/art.40137/abstract)。(4)BMD檢查的推薦基于以下假設：患者接受治療的醫(yī)院可進行此項操作，并且患者無功能障礙或者經濟障礙；這項檢查是排它性檢查，對臨床治療決策有一定影響。

骨折風險的評估和再評估

初始骨折風險評估 所有骨折風險初始評估與再評估均是良好經驗推薦。不同年齡骨折風險評估內容及體格檢查內容詳見圖1。

成人及兒童應盡早進行骨折風險初始評估，至少應在GCs開始后的6個月內進行。年齡≥40歲的成人患者，應使用校正激素劑量的骨折風險評估工具(FRAX)(https://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp)及BMD檢查(如果有條件進行)，至少要在GCs給藥后6個月內進行。年齡<40歲的成人患者，若存在高危骨折風險、既往有骨質疏松性骨折或其他有意義的骨質疏松風險因素(圖1)，在GCs治療6個月內要盡早行BMD檢測。

圖1 初始骨折風險評估GCs:糖皮質激素；BMD：骨密度；一項臨床骨折風險評估包含以下內容：GCs使用的詳細資料(劑量、時程、使用方式)，跌倒、骨折、脆弱及其他骨質疏松風險因素(營養(yǎng)不良，有意義的體重減輕或低體重，性腺機能減退，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，甲狀腺疾病，髖骨骨折家族史，飲酒[≥24 g/d或吸煙史)和其他臨床合并癥的評估；體格檢查包括體重、身高(不穿鞋)和肌力檢測；考慮到患者的年齡應酌情對其他未診斷骨折的臨床表現(xiàn)(如脊柱壓痛、變形及下肋與上骨盆間距縮小)進行評估;若潑尼松劑量>7.5 mg/d，使用FRAX工具計算出的主要骨質疏松性骨折的風險應再×1.15，髖骨骨折風險應×1.2(如計算出的髖骨骨折風險為2.0%，則應增加至2.4%)。需要注意的是，某些情況下可能無法進行BMD檢測

骨折風險的再評估 所有持續(xù)接受GCs治療的成人及兒童患者，每12個月應進行一次臨床骨折風險再評估，不同年齡層、不同治療階段，再評估的頻率也有不同(圖2)。

治療推薦投票小組對開始長程GCs治療成人患者(男性及非育齡期女性)GIOP的初始治療與預防推薦的理由及力度詳見表2。雷諾昔芬可能導致既往存在冠心病或主要冠脈事件高風險的絕經后女性發(fā)生卒中、和(或)增加深靜脈血栓和肺動脈栓塞，目前尚無GCs治療患者使用雷諾昔芬減少骨折風險的證據(jù)，因此投票小組認為絕經后的女性僅在其他藥物有禁忌的情況下才考慮雷諾昔芬治療。目前尚未發(fā)現(xiàn)其他文獻關于該問題的探討。

圖2 骨折風險的再評估GCs:糖皮質激素；BMD：骨密度；抗骨質疏松治療后使用骨折風險評估工具(FRAX)的可靠性尚存爭議，但針對年齡≥40歲未接受抗骨質疏松治療的成人，可重復進行FRAX計算。需要注意的是，某些情況下可能無法進行BMD檢測

1 所有接受潑尼松治療劑量≥2.5mg/d且療程≥3個月的成人患者 1.1 優(yōu)化鈣劑(1000～1200mg/d)和維生素D的攝入(600～800IU/d)及生活方式的改變(均衡飲食,體重保持在合理范圍,戒煙,定期負重或抗阻力訓練,每天限制飲用1～2種酒精飲料)優(yōu)于不接受任何治療或只單獨進行上述某一項治療(條件性推薦)2 年齡≥40歲的低骨折風險成人患者 2.1 優(yōu)化鈣劑和維生素D的攝入及改善生活方式,優(yōu)于使用雙磷酸鹽、特立帕肽、狄諾塞麥或雷諾昔芬 2.2 條件性推薦:由于骨折風險低?；颊呤褂萌魏晤~外的抗骨折治療獲益、花費和潛在危害的證據(jù)等級低,故針對鈣劑和維生素D強于口服雙磷酸鹽、特立帕肽、狄諾塞麥的推薦是有條件的推薦 2.3 強烈推薦:針對骨折風險低?；颊?使用額外抗骨折治療的獲益和潛在危害的證據(jù)等級低,故強烈推薦使用鈣劑和維生素D治療,而非靜脈雙磷酸鹽和雷諾昔芬治療3 年齡≥40歲主要骨折風險中危的成人患者(條件性推薦) 3.1 口服雙磷酸鹽優(yōu)于單獨服用鈣劑和維生素D 3.2 口服雙磷酸鹽優(yōu)于靜脈雙磷酸鹽、特立帕肽、狄諾塞麥或雷諾昔芬口服雙磷酸鹽安全,花費少,且目前無明顯證據(jù)顯示其他抗骨質疏松治療獲益優(yōu)于口服雙磷酸鹽若不適宜口服雙磷酸鹽,其他抗骨質疏松藥物選擇順序如下: 1)靜脈雙磷酸鹽:目前證據(jù)顯示靜脈使用雙磷酸鹽風險大于口服雙磷酸鹽治療 2)特立帕肽:每日靜脈注射花費高、負擔重 3)狄諾塞麥:缺乏免疫抑制劑治療患者的安全性數(shù)據(jù) 4)雷諾昔芬(針對絕經期女性):若上述所有藥物均不適用,才考慮使用,但缺乏足夠的獲益(對GCs治療患者椎骨和髖骨骨折風險的影響)和潛在危害(血栓風險、死亡率)的數(shù)據(jù)4 年齡≥40歲高危骨折風險的成人患者 4.1 推薦口服雙磷酸鹽,而非單獨使用鈣劑和維生素D 4.2 口服雙磷酸鹽優(yōu)于靜脈雙磷酸鹽、特立帕肽、狄諾塞麥或雷諾昔芬口服雙磷酸鹽安全,花費少,且目前無明顯證據(jù)顯示其他抗骨質疏松治療獲益優(yōu)于口服雙磷酸鹽若不適宜口服雙磷酸鹽,其他抗骨質疏松藥物選擇順序,與年齡≥40歲主要骨折風險中危的成人患者選擇順序相同 4.3 強烈推薦口服雙磷酸鹽而非單獨使用鈣劑和維生素D:因為目前其抗骨折效應的間接證據(jù)等級高且危害小 4.4 其他抗骨質疏松藥物的推薦為條件性推薦:缺乏高質量、直接證據(jù)的支持5 年齡<40歲低骨折風險成人患者 5.1 優(yōu)化鈣劑和維生素D的攝入,改善生活方式,優(yōu)于雙磷酸鹽、特立帕肽或狄諾塞麥治療 5.2 條件性推薦使用鈣劑和維生素D,而非口服雙磷酸鹽、特立帕肽和狄諾塞麥,因為目前任何額外可供選擇的治療在抗骨折獲益、花費及潛在危害等方面的證據(jù)等級低 5.3 強烈推薦使用鈣劑和維生素D優(yōu)于使用靜脈雙磷酸鹽,因為目前針對這部分低骨折風險人群,額外抗骨折治療的獲益和潛在危害的證據(jù)等級低6 年齡<40歲中～高危骨折風險成人患者(條件性推薦) 6.1 口服雙磷酸鹽優(yōu)于單獨使用鈣劑和維生素D 6.2 口服雙磷酸鹽優(yōu)于靜脈雙磷酸鹽、特立帕肽或狄諾塞麥口服雙磷酸鹽安全,且花費少,且目前無明顯證據(jù)顯示其他抗骨質疏松治療獲益優(yōu)于口服雙磷酸鹽若不適宜使用口服雙磷酸鹽,其他抗骨質疏松藥物選擇順序如下: 1)靜脈雙磷酸鹽:目前證據(jù)顯示靜脈使用雙磷酸鹽風險大于口服雙磷酸鹽治療 2)特立帕肽:每日靜脈注射花費高和負擔重 3)狄諾塞麥:缺乏免疫抑制劑治療患者的安全性數(shù)據(jù)

GIOP：糖皮質激素相關骨質疏松；GCs:糖皮質激素

鈣劑和維生素D攝入及生活方式改變 推薦所有接受GCs治療的患者每日攝入1 000～1 200 mg鈣劑和600～800 IU維生素D(血漿水平≥20 ng/ml)，生活方式做到均衡飲食、合理體重、戒煙、定期負重或抗阻力訓練、對酒精飲料量的限制，上述屬于條件推薦。

初始藥物治療 針對不同年齡層、GCs的療程和劑量不同、特殊人群(如育齡期女性、絕經后女性、器官移植患者)(表3)、以及兒童患者(圖3)，在充分評估骨折風險的基礎上，合理選擇治療方案，并且綜合考慮骨折風險下降率、藥物副作用及花費后的藥物治療順序。

表3 長程GCs治療的特殊人群的GIOP治療及預防推薦

GIOP:糖皮質激素性骨質疏松;GFR:腎小球濾過率；GCs:糖皮質激素

圖3 成年患者的初始藥物治療BMD：骨密度；FRAX：骨折風險評估工具；GCs:糖皮質激素

推薦每日鈣劑和維生素D的劑量分別為1 000～1 200 mg和600～800 IU(維持血漿維生素D水平≥20 ng/ml)。生活方式的改變包括均衡飲食，維持體重在推薦范圍內，戒煙，定期負重和抗阻力鍛煉，限制每日酒精攝入量。

隨訪治療推薦 針對初始治療失敗或雙磷酸鹽治療后仍處中-高危骨折風險的患者，本指南也給出了相應推薦(表4)。

表4 預防GIOP的隨訪治療推薦

GIOP：糖皮質激素性骨質疏松；GCs:糖皮質激素

停GCs后的治療年齡≥40歲、接受鈣劑和維生素D及其他抗骨質疏松藥物治療的成年患者，當停用GCs時，若評估骨折風險低危，建議停用抗骨質疏松藥物。否則，繼續(xù)完成抗骨質疏松療程或直至評估骨折風險為低危；若評估骨折風險高危，強烈推薦繼續(xù)抗骨質疏松治療。這些推薦都是條件性推薦。

上述推薦均針對普通人群或者普通的GCs治療患者，并不一定適用于存在多種危險因素的GCs治療患者或在檢測及治療方面有經濟或社會問題的患者。

討 論

本文詳述了ACR對GCs治療患者骨質疏松及骨折預防和治療推薦的更新，旨在更精確識別存在GCs相關骨折風險的患者，從而讓這部分患者接受適當治療，降低骨折風險，同時減輕檢測和治療負擔。本指南的指導原則采用了與患者和臨床醫(yī)師密切相關的觀察指標，相較于骨密度的變化，優(yōu)先考慮骨折絕對風險下降。一線治療的推薦是投票小組根據(jù)抗骨折有效性、潛在危害以及花費等方面綜合考慮做出的決策。因口服雙磷酸鹽的抗骨折效能高、安全且花費少，大多數(shù)情況下，推薦口服雙磷酸鹽為一線治療。若患者存在服藥禁忌、不能耐受或者依從性差，可考慮其它藥物治療。

本指南也存在一定局限性。首先，本指南涉及的范圍較局限，無法對一些重要的臨床狀態(tài)給出相應推薦；盡管投票小組認為遵循指南推薦的流程利大于弊，但目前關于骨折風險的初始評估和再評估僅有一些間接證據(jù)，并且投票小組未對這些證據(jù)進行匯集、總結和評估，屬于良好經驗推薦。

目前臨床上普遍采用的校正激素劑量的骨折風險評估工具(FRAX)也有一定局限性。首先，這些風險評估工具主要與中等劑量潑尼松(2.5～7.5 mg/d)相關性較大，當潑尼松劑量>7.5 mg/d時，F(xiàn)RAX計算出的骨折風險需要再乘以一定的系數(shù)；其次，這種校正方法是運用髖骨密度進行計算的，因此并不能精確評估對脊柱的骨密度影響。這種情況下可以考慮采用FRC工具(https://riskcalculator.fore.org)(考慮了脊柱骨密度)來評估骨折絕對風險。

關于40歲以下成人和兒童患者的研究數(shù)據(jù)非常有限，因此沒有合適這部分人群的評估工具。由于年輕患者骨量高，盡管接受超大劑量GCs，一旦停止激素治療，骨量很容易恢復正常。目前雖然缺乏這一年齡段患者抗骨質疏松治療遠期預后的數(shù)據(jù)，可能會導致治療不足或過度治療，但是推薦的抗骨質疏松治療對長期骨健康可能獲益且相對風險低，投票小組仍然推薦這類患者在鈣劑及維生素D治療的基礎上口服雙磷酸鹽。未來需要開展更多針對此年齡段人群的研究，包括GCs治療期間、之后以及進入老年期以后的相關研究數(shù)據(jù)。

GIOP相關的臨床試驗和人口學研究中，骨折相關數(shù)據(jù)非常少，目前抗骨質疏松治療后相對骨折下降率是從普通人群的臨床試驗數(shù)據(jù)中推斷出來的。由于同一種干預治療效果在不同人群中的相對風險通常是相似的，因此可以從非GIOP人群推廣到GIOP人群。詳見“關節(jié)炎與風濕病”網站http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.40137/abstract)。這些推斷也加劇了治療獲益評估的不精確性，因此未來針對GCs治療患者的臨床試驗應該將骨折作為主要觀察指標。

在患者獲益強度方面也面臨證據(jù)等級低的問題，需要對治療負擔和風險進行權衡，尤其是在獲益不確定的情況下。近年來人們意識到需要實現(xiàn)“最小破壞性藥物”。相對于專家組評估的結果，患者在和醫(yī)生討論治療利弊時，可能會低估骨折風險，從而拒絕推薦治療。

考慮到鈣劑和維生素D補充在心血管風險方面可能存在潛在危害，本指南中建議優(yōu)化每日飲食鈣劑攝入。未來還需要更多的關于鈣劑和維生素D治療利弊的研究。

由于存在上述局限性，本指南中的大部分推薦均是條件性推薦和良好經驗推薦。以下問題還需要更多的研究來證實，如存在不同骨質疏松風險因素(年齡、種族、性別)人群的骨折風險差異，雙能X線骨密度測定或X線在評估GCs治療患者椎骨骨折時的作用；抗骨質疏松藥物對育齡期女性及胎兒的影響；抗骨質疏松藥物對成人骨健康的影響以及服用GCs兒童患者的骨折風險等問題。

GIOP并非風濕性疾病領域特有的問題，初級保健醫(yī)生和專科醫(yī)生也普遍使用GCs，本指南中專家組對患者價值觀念和偏好的判斷來源于初級保健醫(yī)生、非風濕病學專家以及一名患者。本指南顯示了無論醫(yī)生還是患者，面對需要GCs治療的患者，為優(yōu)化骨健康而制定決策時面臨著巨大的挑戰(zhàn)。