劉玲玲 徐維瑋 綜述 劉志紅 審校

膜性腎病(MN)是引起成人腎病綜合征(NS)最常見(jiàn)的原因[1]，中老年男性多發(fā)，病理表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積，通常不伴有腎小管固有細(xì)胞增殖和局部炎癥。特發(fā)性膜性腎病(IMN)是指排除了感染、腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等原發(fā)性疾病的MN。據(jù)南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心40 759例腎活檢病理資料顯示，其發(fā)病率占原發(fā)性腎小球疾病的18.42%，僅次于IgA腎病[2]。磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體是IMN的特異性抗體，研究顯示IMN患者中，高達(dá)90.7%的患者血清PLA2R抗體或腎小球PLA2R抗原染色呈陽(yáng)性。其中，血清PLA2R抗體陽(yáng)性率為68.5%，腎小球PLA2R抗原陽(yáng)性率為89.9%[3]。文獻(xiàn)報(bào)道未經(jīng)治療的IMN患者31.7%可自發(fā)緩解，部分患者腎功能長(zhǎng)期保持穩(wěn)定，部分患者會(huì)進(jìn)入終末期腎病或死亡[4]。而腎活檢時(shí)血清肌酐升高及腎活檢病理示腎小管間質(zhì)慢性化病變重是影響IMN患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高齡和高血壓亦與IMN患者的預(yù)后密切相關(guān)[5]。

目前文獻(xiàn)報(bào)道用于治療IMN的藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、環(huán)磷酰胺(CTX)、他克莫司(FK506)、雷公藤多苷(TW)、環(huán)孢素A(CsA)、嗎替麥考酚酯(MMF)、抗CD20單克隆抗體、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)等。而CTX是2012年KDIGO指南推薦治療成人IMN的首選藥物[6]。本文就CTX治療IMN的療效機(jī)制、安全性及與其他藥物的對(duì)比作一綜述。

作用機(jī)制

CTX是一種無(wú)活性前體細(xì)胞毒類藥物，須在肝臟中經(jīng)微粒體功能氧化酶轉(zhuǎn)化為4-羥基環(huán)磷酰胺，后者開(kāi)環(huán)生成醛磷酰胺，兩者為同分異構(gòu)體，處于動(dòng)態(tài)平衡。4-羥基環(huán)磷酰胺與醛磷酰胺經(jīng)β消除可產(chǎn)生丙烯醛、磷酰胺氮芥(圖1)，后者為烷化劑，通過(guò)與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)結(jié)構(gòu)，能抑制免疫細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的增殖，非特異地殺傷抗原敏感性小淋巴細(xì)胞，限制其轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫均有抑制作用，因此常用于自身免疫性疾病及腫瘤的治療。而丙烯醛則可產(chǎn)生膀胱炎、血尿等尿毒性癥狀[7-8]。

圖1 環(huán)磷酰胺作用機(jī)制[7-8]

臨床療效

1958年，CTX作為抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床[9]，后逐漸應(yīng)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、器官移植后排異反應(yīng)、腎病綜合征等疾病。1974年，文獻(xiàn)報(bào)道了CTX治療IMN患者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，該研究納入CTX治療組11例，對(duì)照組11例，隨訪時(shí)間1年，最終結(jié)果為兩組患者腎功能均保持穩(wěn)定，CTX組蛋白尿平均下降4.7 g/24h，對(duì)照組下降2.6 g/24h，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一結(jié)果可能與隨訪時(shí)間較短及研究對(duì)象較少有關(guān)[10]。1984年，意大利學(xué)者Ponticelli等[11]首次在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報(bào)道甲潑尼龍(MP)聯(lián)合苯丁酸氮芥用于治療IMN的RCT臨床研究，實(shí)驗(yàn)組使用激素聯(lián)合苯丁酸氮芥，對(duì)照組未使用免疫抑制劑治療，分別通過(guò)31.4±18.2、37.0±20個(gè)月的隨訪，得出激素聯(lián)合苯丁酸氮芥交替使用6個(gè)月有助于IMN患者蛋白尿緩解以及腎功能維持的結(jié)論，證實(shí)了細(xì)胞毒類藥物對(duì)于IMN的治療具有明顯療效，奠定了細(xì)胞毒類藥物治療IMN的重要臨床地位。1998年，Ponticelli等[12]比較了CTX和苯丁酸氮芥治療IMN的療效，基于MP聯(lián)合苯丁酸氮芥6月交替方案用藥，第1、3、5個(gè)月靜脈滴注MP 1 g/d連續(xù)3d，后口服MP 0.4 mg/(kg·d)或潑尼松0.5 mg/(kg·d)連續(xù)27d，第2、4、6個(gè)月停用，改口服CTX 2.5 mg/(kg·d)或氮芥0.2 mg/(kg·d)連續(xù)30d，總療程6個(gè)月。隨訪1年時(shí)，CTX組蛋白尿的緩解率為93%，復(fù)發(fā)率25%，苯丁酸氮芥組緩解率和復(fù)發(fā)率分別為82%、30.5%，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪3年時(shí)兩組腎功能均穩(wěn)定。該研究證明激素聯(lián)合CTX或苯丁酸氮芥對(duì)于IMN蛋白尿的緩解及腎功能的維持均具有明顯療效。另一項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)10年的研究發(fā)現(xiàn)CTX較對(duì)癥治療可明顯增加蛋白尿緩解率及腎臟存活率[13]。這些研究為CTX緩解IMN患者蛋白尿及維持長(zhǎng)期腎功能穩(wěn)定的療效提供了確實(shí)的證據(jù)，但多局限于歐美人群?？紤]到人種差異性，南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心提出改良Ponticelli方案，即MP從1 g/d減量至0.5 g/d連續(xù)沖擊3d，后口服潑尼松0.5 mg/(kg·d)連續(xù)27d，CTX仍為每2、4、6個(gè)月使用，但將口服CTX 2.5 mg/(kg·d)連續(xù)30天改為0.75 g/m2沖擊治療1次/月，總療程6個(gè)月。此研究發(fā)現(xiàn)，隨訪6個(gè)月時(shí)，CTX治療組完全緩解率31%，部分緩解率27.6%，總有效率為58.6%。而纈沙坦治療組分別為0、9.7%、9.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。雖然本文僅納入59例患者，隨訪6個(gè)月，其長(zhǎng)期療效仍有待進(jìn)一步觀察，但是對(duì)于說(shuō)明CTX在亞洲人種的療效具有一定的意義。1項(xiàng)納入21個(gè)臨床研究(19個(gè)來(lái)自中國(guó)，1個(gè)來(lái)自印度，1個(gè)來(lái)自希臘)的Meta分析得出激素聯(lián)合CTX治療組6個(gè)月總緩解率為64.7% ，12個(gè)月為77.4%的結(jié)論[15]。因此，激素聯(lián)合CTX治療亞洲人群IMN有顯著療效。但是CTX起效緩慢，文獻(xiàn)報(bào)道CTX達(dá)到最佳臨床療效時(shí)間為1年左右[15-16]。

激素聯(lián)合烷化劑治療方案不僅對(duì)腎功能正常的IMN患者的長(zhǎng)期腎功能具有保護(hù)作用，對(duì)已有肌酐升高的患者長(zhǎng)期腎功能的維持也有幫助。1987年，West等[17]通過(guò)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明CTX對(duì)于腎功能不全的IMN患者腎功能的維持及蛋白尿的緩解具有明顯的療效。本實(shí)驗(yàn)入組患者血清肌酐均高于135 μmol/L，蛋白尿在腎病范圍且經(jīng)腎活檢證實(shí)為IMN。研究共納入26例，CTX治療組9例(CTX平均100 mg/d，治療23±4個(gè)月)，對(duì)照組17例，分別經(jīng)過(guò)49±10個(gè)月、50±6個(gè)月的隨訪，治療組血清肌酐明顯下降，而對(duì)照組血清肌酐明顯上升，同時(shí)治療組蛋白尿顯著減少[17]。另一項(xiàng)入組患者血清肌酐均高于135 μmol/L的研究顯示CTX治療組5年腎存活率為86%，而對(duì)照組僅為32%[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)與CTX同屬于細(xì)胞毒類藥物的苯丁酸氮芥較CsA或?qū)ΠY治療對(duì)腎功能的維持有明顯優(yōu)勢(shì)[19]。以上研究均表明，已有腎功能不全的患者使用CTX治療仍可有效保護(hù)遠(yuǎn)期腎功能。

對(duì)于難治性或復(fù)發(fā)性IMN，CTX對(duì)蛋白尿的緩解以及長(zhǎng)期腎功能的維持也有一定的療效。CTX或氮芥治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的IMN患者，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征且伴有腎功能不全(血清肌酐117～567 μmol/L，平均265 μmol/L)，經(jīng)再次激素聯(lián)合CTX 1.5～2.0 mg/(kg·d)治療12個(gè)月，10年腎臟存活率為86%。但由于該研究?jī)H納入15例患者且未設(shè)置對(duì)照組，所得結(jié)論尚需進(jìn)一步研究證實(shí)[20]。

用藥途徑

CTX有口服和靜脈沖擊兩種使用方法。有研究認(rèn)為口服或靜脈沖擊治療對(duì)維持腎功能及減少尿蛋白排泄率的效果并無(wú)明顯差異，但靜脈沖擊治療更有利于提高血清白蛋白水平[21]。另一研究認(rèn)為，口服與靜脈治療起效時(shí)間有所不同，治療3個(gè)月時(shí)口服有效率(48%)明顯高于靜脈沖擊(18%)，可能與口服治療導(dǎo)致藥物累積速度較快有關(guān)，兩者緩解高峰無(wú)明顯差異，均出現(xiàn)在治療后12個(gè)月。而治療后18個(gè)月時(shí)，靜脈沖擊完全緩解率(50%)明顯高于口服治療(24%)，且復(fù)發(fā)率(3%)低于口服組(28%)[22]?？傮w而言，用藥方式的優(yōu)劣尚需進(jìn)一步研究比較。

安全性

使用CTX常見(jiàn)的不良反應(yīng)有出血性膀胱炎、骨髓抑制、惡心、嘔吐、性腺功能障礙、肝功能損害、感染、心臟毒性、脫發(fā)、藥物性皮炎、電解質(zhì)紊亂等，而腫瘤則是遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。大約67%的患者會(huì)出現(xiàn)至少1種不良反應(yīng)，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度個(gè)體差異較大，大部分患者不良反應(yīng)程度較輕，暫停用藥或?qū)ΠY治療后能迅速緩解，約10%需中斷治療[18,23]。一項(xiàng)納入21個(gè)臨床研究的Meta分析顯示CTX相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率如下：感染(22.2%)，粒細(xì)胞減少癥(16.7%)，肝功能損害(15.4%)，脫發(fā)(10.9%)，胃腸道不耐受(8.6%)，葡萄糖不耐受(7.5%)[15]。CTX引起的腫瘤主要是膀胱癌、淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞瘤，并且腫瘤的發(fā)生率與CTX使用療程和累積劑量呈正相關(guān)[24-25]。平均累積劑量20g的IMN患者相對(duì)于未用CTX治療者6年癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍[26]。歐美患者采用6月交替方案時(shí)CTX累積劑量多不超過(guò)15g，少數(shù)患者采用連續(xù)口服CTX 1年治療方案，累積劑量高達(dá)40g左右時(shí)，臨床緩解率無(wú)明顯差異，相應(yīng)不良反應(yīng)明顯增加[12,14,27-29]。在本研究所使用的改良Ponticelli治療方案中，CTX累積劑量多不超過(guò)8g，僅1例因肺部感染退出研究，余未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[14]。綜上，使用CTX確實(shí)存在多種副作用，遠(yuǎn)期可增加腫瘤患病率，因此，出于安全性考慮，以下情況不建議使用CTX治療：未控制的感染、腫瘤、尿潴留、無(wú)法隨訪監(jiān)測(cè)的患者、血白細(xì)胞<4×109/L、血清肌酐>309 μmol/L。由于CTX副作用的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與治療療程和累積劑量相關(guān)，KDIGO指南推薦激素聯(lián)合CTX 6月交替方案最多使用2個(gè)療程即CTX累積劑量不超過(guò)360 mg/kg[6]。根據(jù)南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心提出的改良Ponticelli方案，CTX累積劑量8g既能產(chǎn)生明顯療效，副作用發(fā)生率也較低，可作為用藥參考。

CTX與其他藥物治療IMN的療效對(duì)比

在烷化劑之后，又出現(xiàn)了多種新型免疫抑制劑用于治療IMN，CTX與這些免疫抑制劑相比較各有優(yōu)缺點(diǎn)，其中代表性研究見(jiàn)表1。與苯丁酸氮芥相比，CTX對(duì)于IMN患者蛋白尿的緩解及腎功能的維持有類似的效果，但是副作用發(fā)生率更低[12,27]。鈣神經(jīng)蛋白抑制劑(CNIs)包括FK506、CsA等，是目前治療IMN使用率較高的一類藥物。與FK506相比，6個(gè)月時(shí)CTX組緩解率低于FK506組，12個(gè)月時(shí)兩組緩解率相當(dāng)，但復(fù)發(fā)率低于FK506組，兩者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，但不良反應(yīng)類型有所區(qū)別(表1)[16,28]。相關(guān)Meta分析也表明，通過(guò)6個(gè)月的隨訪，CTX組完全緩解率低于FK506組，但總緩解率、不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，且兩組肌酐均保持穩(wěn)定[30]。與CsA相比，9個(gè)月時(shí)CTX組緩解率明顯高于CsA組，此外，CTX組腎功能明顯改善，而CsA組腎功能顯著下降[31]。相關(guān)Meta分析顯示CTX起效時(shí)間晚于CsA，但兩組最大緩解率無(wú)明顯差異，且CTX組復(fù)發(fā)率低于CsA組，兩組安全性各有優(yōu)劣，CTX組白細(xì)胞減少癥、脫發(fā)、肝功能異常發(fā)生率較高，而CsA組多毛癥、牙齦增生、高血壓、高尿酸血癥的發(fā)生率較高[15]。總體來(lái)說(shuō)，與CNIs相比，CTX雖起效緩慢，但1年療效相當(dāng)，且復(fù)發(fā)率更低。與TW相比，CTX起效時(shí)間晚，但是最大緩解率兩者并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且復(fù)發(fā)率較低[32]。Meta分析顯示兩組胃腸道不適、肝酶升高、經(jīng)期紊亂、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而TW組脫發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯低于CTX組[33]。多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)及meta分析均證實(shí)CTX在有效性、安全性、復(fù)發(fā)率方面均優(yōu)于MMF[34-35]。CD20單抗等生物制劑正越來(lái)越多的用于治療IMN，研究表明CTX較利妥昔單抗部分緩解率高，但是完全緩解率無(wú)明顯差異，而CTX治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于利妥昔單抗組[36]。近年促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)也開(kāi)始用于治療腎病綜合征，有研究表明CTX與ACTH治療總緩解率無(wú)明顯差異，但CTX組副作用發(fā)生率明顯低于ACTH組[29]。根據(jù)以上研究結(jié)果，CTX對(duì)IMN的治療效果及副作用的發(fā)生率并不劣于其他免疫抑制劑，且復(fù)發(fā)率較低。

表1 CTX與其他藥物治療IMN的療效對(duì)比

IMN：特發(fā)性膜性腎??；CTX：環(huán)磷酰胺；FK506：他克莫司；CsA：環(huán)孢素A；TW：雷公藤多苷；MMF：?jiǎn)崽纣溈挤吁?；RTX：利妥昔單抗；ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；MP：甲潑尼龍；P：潑尼松；RCT：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；CR：完全緩解；PR：部分緩解

綜上所述，CTX作為一種使用史長(zhǎng)達(dá)半世紀(jì)的細(xì)胞毒類藥物，因其療效確切、價(jià)格低廉，臨床應(yīng)用廣泛，在腫瘤、自身免疫性疾病的治療中發(fā)揮著重要的作用。雖然CTX在治療IMN中存在一定的不足，如起效緩慢、增加腫瘤患病率等，但是大量臨床試驗(yàn)證實(shí)CTX對(duì)蛋白尿的緩解及腎功能的維持并不劣于其他免疫抑制劑，因此CTX仍是治療IMN的良好選擇。因CTX治療副作用的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與治療療程和累積劑量相關(guān)，所以臨床應(yīng)用需把握適應(yīng)癥及用量，且在用藥過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)白細(xì)胞、尿蛋白定量等指標(biāo)。

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