于愿 何秉 董嘉天 高斌 潘杰 柯重偉 王從俊

膽囊切除術中5%～21%的病人會并存膽總管結石[1]，雖然約有三分之一的病人膽總管結石會在6周內(nèi)自發(fā)清除，但是未經(jīng)治療的膽總管結石可并發(fā)嚴重的膽管炎和胰腺炎。因此，對無癥狀的膽總管結石應該進行治療[2]。目前最普遍的方式為二站式治療方法：術前經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(ERCP)和腹腔鏡膽囊切除術(LC)。但是術前ERCP存在一些缺點和并發(fā)癥，主要為插管失敗和胰腺炎。而膽總管結石的一站式治療方式——LC聯(lián)合術中ERCP，采用會師技術(LERV)，有望提高插管成功率并降低胰腺炎發(fā)生率。目前有多項研究對一站式LC聯(lián)合術中ERCP和二站式術前ERCP聯(lián)合LC的方法進行比較。國內(nèi)也有相關文獻報道[3-5]，但缺乏前瞻性隨機對照研究(RCT)。我們對前瞻性隨機對照研究進行Meta分析，比較了二組治療的優(yōu)缺點，為臨床實踐提供思路。

資料與方法

一、檢索策略

我們搜索的數(shù)據(jù)庫包括PubMed，Embase和Cochrane Library，2017年7月前(含7月)所有相關的已發(fā)表的隨機對照試驗。 搜索中使用的關鍵詞如下：Cholecystolithiasis，Choledocholithiasis，Gallstones，common bile duct stones/calculi，bile duct stones/calculi，gallbladder stones，ERCP，endoscopic sphincterotomy(EST)，laparoscopic choledochotomy(LC)，laparoendoscopic rendezvous (LERV)。 使用語言僅限于英語。并搜索已有文獻中參考文獻中可能符合條件的研究。

二、納入與排除標準

①研究對象：術前符合膽總管結石診斷的成年病人。②研究類型：前瞻性隨機對照試驗。干預措施：實驗組采用一站式LC聯(lián)合術中ERCP的手術方式。③對照措施：對照組采用二站式術前ERCP聯(lián)合LC的手術方式。截至2017年7月(包括2017年7月)發(fā)布的符合上述標準的研究被認為符合納入標準。會議摘要和沒有可供檢索的原始的數(shù)據(jù)的全文、重復發(fā)表的研究、信件、非隨機試驗、回顧性分析和綜述均被排除在外。

三、主要觀察指標

膽總管結石清除率、住院時間、ERCP插管成功率、ERCP后胰腺炎發(fā)生率、是否需要再次手術治療、死亡率。

四、納入研究的質量評價

研究質量評估由兩名研究者分別采用Cochrane偏倚風險評價量表進行偏倚風險評價。包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實施者與參與者雙盲、結局評估中的盲法、數(shù)據(jù)完整性、有無結果的選擇性報告和其他偏倚來源等共7條進行風險偏倚評估。6項RCT研究被納入Meta分析[6-11]。

五、統(tǒng)計學方法

本Meta分析使用Review Manager Version 5.3進行。差異顯著性水平設置為P<0.05。對于二分變量，計算比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)。由于納入的各研究之間可能存在異質性，因此使用I2值評估異質性，若I2值≤50%認為不存在較顯著異質性使用固定效應模型；若I2值>50%認為存在較顯著異質性，使用隨機效應模型。

結 果

根據(jù)搜索策略及質量評價確定了6項RCT研究(圖1)，均比較了一站式LC聯(lián)合術中ERCP和二站式術前ERCP 聯(lián)合LC兩種治療方式。6項研究共715例病人，一站式治療組355例(49.7%)和二站式治療組360例(50.3%)被納入分析(表1)。兩組間膽總管結石清除率相似，OR值為1.80[93.2%比89.2%，95%置信區(qū)間(CI)：0.76，4.22]。一站式LC聯(lián)合術中ERCP(4.1 d)與二站式術前ERCP聯(lián)合LC組(6.9 d)相比住院時間顯著縮短(P<0.05)。這兩種治療方式在膽總管結石清除率、ERCP插管成功率、ERCP后胰腺炎發(fā)生率、是否需要再次手術治療及死亡率的差異見森林圖(圖2～6)。

圖1 文獻篩選流程圖

一、膽總管結石清除率

一站式LC聯(lián)合術中ERCP組93.2%(331/355)膽總管結石被清除，二站式術前ERCP聯(lián)合LC組89.2%(321/360)膽總管結石被清除。異質性檢驗結果為I2= 51%(Chi2=10.30，P=0.07)，各研究可能存在異質性，因此采用隨機效應模型。Meta分析結果為：OR(隨機效應模型)為1.80(95%CI：0.76，4.22，P=0.18)，兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(圖2)。

二、ERCP插管成功率

一站式LC聯(lián)合術中ERCP組和二站式術前ERCP聯(lián)合LC組的插管成功率分別為97.7%(347/355)和93.9%(338/360)。異質性檢驗結果為I2=38%(Chi2=8.08，P=0.15)，各研究之間異質性較小，因此采用固定效應模型。Meta分析結果為：OR(固定效應模型)為2.50(95%CI：1.18，5.31，P=0.02)，兩組之間差異具有統(tǒng)計學意義(圖3)。

一站式LC聯(lián)合術中ERCP組ERCP后胰腺炎發(fā)生率0.56%(2/355)，二站式術前ERCP聯(lián)合LC組ERCP后胰腺炎發(fā)生率為5.3%(19/360)。異質性檢驗結果為I2=21%(Chi2=3.78，P=0.29)，各研究之間異質性較小，因此采用固定效應模型。Meta分析結果為：OR(固定效應模型)為0.16(95%CI：0.05，0.51，P=0.002)，兩組之間差異具有統(tǒng)計學意義(圖4)。

三、是否需要再次手術或ERCP

一站式LC聯(lián)合術中ERCP組再次手術治療率3.9%(14/355)，二站式術前ERCP聯(lián)合LC組再次手術治療率為11.9%(43/360)。異質性檢驗結果為I2=6%(Chi2=5.32，P=0.38)，各研究之間異質性較小，因此采用固定效應模型。Meta分析結果為：OR(固定效應模型)為0.29(95%CI：0.16，0.55，P=0.0001)，兩組之間差異具有統(tǒng)計學意義(圖5)。

四、死亡率

一站式LC聯(lián)合術中ERCP組死亡率為0.3%(1/355)，二站式術前ERCP聯(lián)合LC組死亡率為0/360(0)。異質性檢驗無法進行，默認固定效應模型。Meta分析結果為：OR(固定效應模型)為3.06(95%CI：0.12，-76.95，P=0.5)，兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(圖6)。

討 論

在全球范圍內(nèi)，治療膽囊結石合并膽總管結石的普遍做法仍然是術前ERCP內(nèi)鏡取石，隨后進行LC。邏輯上講，二站式術前ERCP聯(lián)合LC如果術前ERCP失敗，膽總管結石仍可經(jīng)手術處理，目前主要方式為膽總管探查術+膽囊切除術(開放手術)。但是二站式術前ERCP聯(lián)合LC有其局限：①診斷性ERCP仍然有胰腺炎發(fā)生(1%～30%)，胰腺壞死(0.3%～0.6%)和死亡(0.4%)的風險，因此不推薦進行診斷性ERCP；②在ERCP和LC手術間隙，膽囊內(nèi)結石移位，可能再次發(fā)生膽總管結石；③二站式治療可能需要2次麻醉或鎮(zhèn)靜；④住院時間較長。所以，對于膽囊結石合并膽總管結石治療的最佳方法尚未達成一致。

表1 納入研究的項目及結果

圖2 膽總管結石清除率的Meta分析森林圖(隨機效應模型)

圖3 ERCP插管成功率的Meta分析森林圖(固定效應模型)

圖4 ERCP后胰腺炎發(fā)生率的Meta分析森林圖(固定效應模型)

圖5 是否需要再次手術治療的Meta分析森林圖(固定效應模型)

圖6 死亡率的Meta分析森林圖(固定效應模型)

在膽總管結石清除率方面，一站式LC聯(lián)合術中ERCP組與二站式術前ERCP 聯(lián)合 LC組差異并無統(tǒng)計學意義。這一結論和已發(fā)表的系統(tǒng)綜述文獻是一致的[12-13]。雖然，一站式LC聯(lián)合術中ERCP在膽總管結石清除率方面不優(yōu)于二站式；但是，鑒于一站式LC聯(lián)合術中ERCP具有顯著降低ERCP后胰腺炎發(fā)生率，降低再手術率，減少住院天數(shù)等優(yōu)勢，該術式仍有其臨床應用價值。

胰腺炎是ERCP最主要的并發(fā)癥，將導致更長的住院時間和更高的治療費用。一項包含了108個RCT研究的系統(tǒng)綜述[14]指出ERCP后胰腺炎發(fā)生率為9.7%，嚴重程度：輕、中、重度分別為5.7%、2.6%和0.5%，死亡率為0.7%。一站式LC聯(lián)合術中ERCP顯著降低胰腺炎的發(fā)生率，其原因可能是會師技術(LERV)，瑞典一項包括12 718例ERCP的病例對照研究表明，會師技術可減少術后胰腺炎發(fā)生率[15]。會師技術指經(jīng)膽囊管順行插入導管或導絲進入膽總管，引導內(nèi)鏡從乳頭處選擇性插管進入膽總管，進而通過ERCP過程清除膽總管結石。納入的研究均采用或部分病例中采用會師技術。會師技術不僅降低了ERCP插管難度，增加了成功率；而且進行選擇性膽管插管，避免了胰管插管、反復乳頭操作造成的水腫和不必要的對比劑注入胰管的風險，從而降低胰腺炎的發(fā)生。

在降低再次手術率方面，一站式優(yōu)于二站式。納入的6項RCT研究中，ERCP插管失敗、術后結石殘留或移位和Calot三角的解剖困難是需進行額外手術或再次ERCP操作的主要原因。在Morino等[8]研究中，8例病人隨機分配進入二站式術前ERCP聯(lián)合LC組，但因第一步ERCP插管失敗，研究者決定對其中7例病人進行一站式LC聯(lián)合術中ERCP，成功插管并清除結石。研究中也有ERCP插管失敗、ERCP后等待LC期間內(nèi)膽囊結石移位[8]、Calot三角的解剖困難或導絲滑脫進入腸道而中轉開放手術的病例。有研究顯示術前ERCP增加LC操作困難，因為十二指腸乳頭括約肌破壞、膽道支架置入和細菌定植導致肝十二指腸韌帶炎癥和粘連形成，增加了Calot三角的解剖難度[16]。一站式LC聯(lián)合術中ERCP消除了等待LC期間內(nèi)膽囊結石移位，提高了插管成功率，避免增加Calot三角的解剖難度，因此降低了需要額外手術的可能性。此外，即使一站式LC聯(lián)合術中ERCP不成功，需要進行另外的手術，也可在同一次麻醉中進行。

一站式與二站式相比，病人依從性及內(nèi)鏡醫(yī)師滿意度更高。Sahoo等[11]分別評估了病人依從性和內(nèi)鏡醫(yī)師的滿意度。一站式病人的依從性更高(55%比7%)的主要原因是手術在同一麻醉下進行的。其次住院時間短，舒適度好。對于二站式，即使ERCP不使用麻醉，病人經(jīng)歷術中惡心嘔吐等，其舒適度較差。對內(nèi)鏡醫(yī)師進行的滿意度問卷調查顯示：內(nèi)鏡醫(yī)師認為會師技術更簡單，因為手術中乳頭的識別和插管更方便。導絲通過膽囊管順行插入膽總管到達十二指腸，內(nèi)窺鏡只需到達十二指腸第二部分，就可以很容易地抓住導絲進行膽總管插管。因此，術中ERCP技術更容易掌握。

兩項研究進行了成本分析，Morino等[8]發(fā)現(xiàn)一站式LC聯(lián)合術中ERCP費用顯著低于二站式術前ERCP聯(lián)合LC。Rábago等[7]發(fā)現(xiàn)在未做內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術(EST)的病人中，一站式LC聯(lián)合術中ERCP費用較低，而包含了內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術的病人后，兩種手術方式的平均費用相似。一項含249例病人的成本分析得出一站式LC聯(lián)合術中ERCP費用較二站式顯著降低[17]。

一站式LC聯(lián)合術中ERCP的臨床應用有其限制因素[18]。治療策略往往是由專業(yè)知識和本醫(yī)療機構現(xiàn)有資源所引導，而不是一種治療方法相對于另一種方法的真正優(yōu)勢[19]。首先，內(nèi)鏡醫(yī)師不可能隨時提供術中ERCP操作。其次，術中ERCP要求與LC在同一手術臺，在同一全身麻醉下，并且要求有術中透視條件。對于沒有聯(lián)合手術室的醫(yī)療機構來說，這是一個挑戰(zhàn)。

綜上所述，一站式LC聯(lián)合術中ERCP具有顯著降低胰腺炎發(fā)生率，降低再手術率，減少住院天數(shù)等優(yōu)勢。而且有研究指出一站式LC聯(lián)合術中ERCP可降低手術部位感染發(fā)生率[20]。因此，一站式LC聯(lián)合術中ERCP總體上優(yōu)于二站式。

1 Costi R,Gnocchi A,Di Mario F,et al.Diagnosis and management of choledocholithiasis in the golden age of imaging, endoscopy and laparoscopy.World J Gastroenterol, 2014,20:13382-13401.DOI:10.3748/wjg.v20.i37.13382.

2 Tazuma S,Unno M,Igarashi Y,et al.Evidence-based clinical practice guidelines for cholelithiasis 2016.J Gastroenterol, 2017,52:276-300.DOI:10.1007/s00535-016-1289-7.

3 林天龍,毛志海,張卓,等.腹腔鏡膽囊切除術中聯(lián)合ERCP治療膽囊結石合并肝外膽管結石.外科理論與實踐,2011,16:541-544.

4 劉平西,周鈞,唐騰龍,等.腹腔鏡膽囊切除術聯(lián)合ERCP解決術中棘手問題30例分析.中國普通外科雜志,2015,24:293-296.DOI:10.3978/.10.3978/j.issn.1005-6947.2015.02.028.

5 包海標,徐毅,呂賓,等.LC聯(lián)合術中ERCP一期治療膽囊結石合并膽總管結石的臨床分析.臨床肝膽病雜志,2011,27:922-924.

6 Lella F,Bagnolo F,Rebuffat C,et al.Use of the laparoscopic-endoscopic approach,the so-called “rendezvous” technique,in cholecystocholedocholithiasis. Surg Endosc,2006,20:419-423.DOI:10.1007/s00464-005-0356-6.

7 Rábago LR,Vicente C,Soler F,et al.Two-stage treatment with preoperative endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) compared with single-stage treatment with intraoperative ERCP for patients with symptomatic cholelithiasis with possible choledocholithiasis. Endoscopy,2006,38:779-786.DOI:10. 1055/s-2006-944617.

8 Morino M,Baracchi F,Miglietta C,et al.Preoperative endoscopic sphincterotomy versus laparoendoscopic rendezvous in patients with gallbladder and bile duct stones.Ann Surg,2006,244:889-896.DOI:10.1097/01.sla. 0000246913.74870.fc.

9 ElGeidie AA,ElEbidy GK,Naeem YM.Preoperative versus intra-operative endoscopic sphincterotomy for management of common bile duct stones.Surg Endosc,2011,25:1230-1237. DOI: 10.1007/s00464-010-1348-8.

10 Tzovaras G,Baloyiannis I,Zachari E,et al.Lapaoendoscopic rendezvous versus preoperative ERCP and laparoscopic cholecystectomy for the management of cholecysto- choledocholithiasis:interim analysis of a controlled randomized trial.Ann Surg,2012,255:435-439.DOI: 10.1097/SLA.0b013e3182456ec0.

11 Sahoo MR,Kumar AT,Patnaik A.Randomised study on single stage laparo-endoscopic rendezvous (intra-operative ERCP) procedure versus two stage approach (Pre-operative ERCP followed by laparoscopic cholecystectomy) for the management of cholelithiasis with choledocholithiasis.J Minim Access Surg,2014,10:139-143.DOI:10.4103/0972-9941.134877.

12 Alexakis N,Connor S.Meta-analysis of one-vs. two-stage laparoscopic / endoscopic management of common bile duct stones.HPB J,2012,14:254-259.DOI:10.1111/j.1477-2574. 2012.00439.x.

13 Tan C,Ocampo O,Ong R,et al.Comparison of one stage laparoscopic cholecystectomy combined with intra-operative endoscopic sphincterotomy versus two-stage pre-operative endoscopic sphincterotomy followed by laparoscopic cholecystectomy for the management of pre-operatively diagnosed.Surg Endosc,2017,DOI:10.1007/s00464-017-5739-y.

14 Kochar,Akshintala VS,Afghani E,et al.Incidence, severity, and mortality of post-ERCP pancreatitis: a systematic review by using randomized,controlled trials.Gastrointest Endosc,2015,81:143-149.e9.DOI:10.1016/j.gie.2014.06. 045.

15 Swahn F,Nilsson M,Arnelo U,et al.Rendezvous cannulation technique reduces post-ERCP pancreatitis: a prospective nationwide study of 12,718 ERCP procedures.Am J Gastroenterol,2013,108:552-559.DOI:10.1038/ajg.2012.470.

16 Salman B,Yilmaz U,Kerem M,et al.The timing of laparoscopic cholecystectomy after endoscopic retrograde cholangiopancreaticography in cholelithiasis coexisting with choledocholithiasis.J Hepatobiliary Pancreas Surg,2009,16:832-836.DOI:10.1007/s00534-009-0169-4.

17 Garbarini A,Reggio D,Arolfo S,et al.Cost analysis of laparoendoscopic rendezvous versus preoperative ERCP and laparoscopic cholecystectomy in the management of cholecystocholedocholithiasis.Surg Endosc,2017,31:3291-3296.DOI:10.1007/s00464-016-5361-4.

18 Mallick R,Rank K,Ronstrom C,et al.Single-session laparoscopic cholecystectomy and ERCP: A valid option for the management of choledocholithiasis.Gastrointest Endosc,2016,84:639-645. DOI:10.1016/j.gie.2016.02.050.

19 Bencini L,Tommasi C,Manetti R,et al.Modern approach to cholecysto-choledocholithiasis.World J Gastrointest Endosc,2014,6:32-40. DOI:10.4253/wjge.v6.i2.32.

20 Loor MM,Dominique J,James M,et al.Single-setting endoscopic retrograde cholangiopancreatography ( ERCP ) and cholecystectomy improve the rate of surgical site infection.Surg Endosc,2017,31:5135-5142.DOI:10.1007/s 00464-017-5579-9.