楊修文， 崔俊昌， 趙 進(jìn)， 倪文濤

肺炎克雷伯菌是人體呼吸道和腸道重要的條件致病菌，可引起機(jī)體多個(gè)部位感染。碳青霉烯類藥物是治療肺炎克雷伯菌感染的強(qiáng)效β內(nèi)酰胺類藥物[1]，一旦對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥，臨床治療此類菌株感染將面臨極大困難。該耐藥菌對(duì)目前常用的抗生素幾乎都表現(xiàn)為耐藥，使其所致感染病死率高。美國(guó)CDC細(xì)菌耐藥威脅報(bào)告中將其列為最高級(jí)別“緊急威脅”，我國(guó)與全球各國(guó)都面臨該耐藥菌的挑戰(zhàn)，它已成為一個(gè)極其重要的公共衛(wèi)生安全問(wèn)題。為了解碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantK.pneumoniae，CRKP）血流感染情況，本研究對(duì)解放軍總醫(yī)院近5年來(lái)60例CRKP血流感染患者進(jìn)行回顧性分析，探討患者的死亡危險(xiǎn)因素及抗菌治療方案的選擇對(duì)患者預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收集我院2011年6月－2016年8月鑒定為CRKP血流感染患者60例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，入院48 h后抽取的血樣標(biāo)本血培養(yǎng)陽(yáng)性，至少1次血培養(yǎng)肺炎克雷伯菌陽(yáng)性，并達(dá)到血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)。若患者多次血培養(yǎng)陽(yáng)性，則取第1次陽(yáng)性時(shí)資料。本研究根據(jù)血流感染28 d預(yù)后將CRKP血流感染患者分為存活組（36例）和死亡組（24例），比較兩組患者之間的差異，分析CRKP血流感染的死亡預(yù)測(cè)因素；將其中46例接受抗菌治療方案的CRKP血流感染患者分為聯(lián)合用藥組（32例）與單藥組（14例），比較兩組患者之間的差異，初步探討抗菌藥物治療方案的選擇對(duì)患者預(yù)后的影響。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 收集患者的人口學(xué)資料[包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（ΒMI）、入住科室]，總住院天數(shù)，血流感染時(shí)間，血流感染前住院天數(shù)，合并的基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、高血壓、急慢性心功能不全、呼吸系統(tǒng)疾病、慢性腎功能不全、實(shí)質(zhì)臟器腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、慢性肝功能不全、腦血管疾病、急性胰腺炎、造血干細(xì)胞移植），抗菌藥物的暴露（抗菌藥物暴露定義為發(fā)病前2周內(nèi)使用該抗菌藥物時(shí)間超過(guò)5 d），過(guò)去30 d糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用（糖皮質(zhì)激素的使用定義為潑尼松龍≥20 mg/d，時(shí)間超過(guò)5 d），過(guò)去3 d侵襲性操作（胃鏡、逆行胰膽管造影、支氣管鏡、有創(chuàng)機(jī)械通氣、血液透析、中心靜脈導(dǎo)管留置、尿管留置、胃管留置、胸腔置管、腹腔置管），過(guò)去30 d的手術(shù)史、化療與放療，過(guò)去1年住院情況，發(fā)病時(shí)急性生理與慢性健康Ⅱ（APACHE Ⅱ）評(píng)分，發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、血清白蛋白），合并其他微生物血流感染陽(yáng)性情況，血流感染的可能來(lái)源，細(xì)菌耐藥性，抗菌藥物治療方案。

1.2.2 相關(guān)定義 血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)采用我國(guó)2001年衛(wèi)生部醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行），體溫＞38 ℃或＜36 ℃，可伴有寒戰(zhàn)，合并下列情況之一：①有入侵門戶或者遷移病灶；②有全身中毒癥狀而無(wú)明顯感染灶；③有皮疹或出血點(diǎn)、肝脾腫大、血液中性粒細(xì)胞增多伴有核左移，且無(wú)其他原因可解釋；④收縮壓＜90 mmHg或較原收縮壓下降40 mmHg；⑤血培養(yǎng)分離出病原微生物或血液中檢測(cè)到病原體的抗原物質(zhì)[2]。血流感染時(shí)間定義為最早送檢血樣標(biāo)本血培養(yǎng)陽(yáng)性的時(shí)間。原發(fā)性血流感染定義為患者在診斷血流感染時(shí)未尋找到明確血流感染的來(lái)源；繼發(fā)性血流感染是指血流感染發(fā)生時(shí)存在其他部位感染的證據(jù)，且血培養(yǎng)分離出的病原體為其相應(yīng)感染部位常見(jiàn)的致病菌，認(rèn)為此次血流感染繼發(fā)于相應(yīng)感染部位病原體播散入血[3]；導(dǎo)管相關(guān)性血流感染指留置血管內(nèi)裝置的患者出現(xiàn)菌血癥，經(jīng)外周靜脈抽取血液培養(yǎng)至少1次結(jié)果陽(yáng)性，同時(shí)伴有感染的臨床表現(xiàn)[4]。膿毒性休克定義為患者多臟器功能衰竭且經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍有頑固性低血壓[5]。APACHE Ⅱ評(píng)分用于評(píng)估患者在血流感染時(shí)病情危重程度。合理的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療定義為血流感染48 h內(nèi)使用至少1種對(duì)肺炎克雷伯菌具有體外抗菌活性的藥物；抗菌藥物治療定義為在得到體外抗菌結(jié)果后使用對(duì)革蘭陰性桿菌有活性的抗菌藥物，無(wú)論該抗菌藥物是否符合體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果；聯(lián)合治療定義為在得到體外藥敏結(jié)果后48 h內(nèi)使用2種或以上對(duì)革蘭陰性桿菌有活性的抗菌藥物，無(wú)論該藥物是否符合體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果；所有治療方案中抗菌藥物的使用時(shí)間均需大于48 h。

1.2.3 細(xì)菌鑒定及藥物敏感試驗(yàn) 采用ΒacT/A-lbert3D全自動(dòng)血培養(yǎng)儀對(duì)血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，經(jīng)VITEK 2-Compact（法國(guó)生物梅里埃公司）全自動(dòng)細(xì)菌分析儀對(duì)菌種進(jìn)行鑒定。藥敏試驗(yàn)采用瓊脂稀釋法，藥敏結(jié)果判斷符合美國(guó)臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)一記錄原始數(shù)據(jù)，以SPSS16.0軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以±s表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法比較組間差異；對(duì)APACHEⅡ評(píng)分進(jìn)行受試者工作特征（ROC）曲線分析，尋找最佳截?cái)帱c(diǎn)；單因素分析中P＜0.05的變量納入多元Logistic回歸分析，計(jì)算死亡危險(xiǎn)因素的P值、優(yōu)勢(shì)比（OR）、95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRKP血流感染患者的臨床特點(diǎn)

60例CRKP血流感染患者從住院到發(fā)生血流感染的平均天數(shù)為41 d，發(fā)生血流感染時(shí)均有不同程度發(fā)熱，其中體溫≥40?℃有5例（8.3%），39～40?℃有25例（41.7%），38～39?℃有30例（50.0%）。其他伴隨癥狀包括畏寒、寒戰(zhàn)，意識(shí)改變。13例（21.7%）患者在血流感染同時(shí)發(fā)生感染性休克。發(fā)生血流感染時(shí)患者血白細(xì)胞總數(shù)（0.2～37）×109/L，降鈣素原0.07～100 μg/L，其中白細(xì)胞＞14×109/L患者占38.3%（23/60），＜4×109/L患者占8.3%（5/60）。CRKP血流感染同時(shí)合并的其他病原菌有：鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌各5例，屎腸球菌、白念珠菌、大腸埃希菌各4例，金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、陰溝腸桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌、奇異變形桿菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌各1例。繼發(fā)性下呼吸道感染14例，繼發(fā)腹腔及膽道系統(tǒng)感染15例，繼發(fā)尿路感染1例，繼發(fā)盆腔感染1例，導(dǎo)管相關(guān)性感染10例，原發(fā)性血流感染19例。

2.2 CRKP血流感染的死亡危險(xiǎn)因素分析

本研究共納入CRKP血流感染患者60例，以血流感染診斷后28 d為觀察終點(diǎn)，結(jié)果顯示24例死亡，36例存活，CRKP血流感染患者28 d病死率為40.0%，血流感染發(fā)生到死亡的時(shí)間平均8.5 d。兩組患者在年齡、性別、總住院天數(shù)、血流感染前住院天數(shù)等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；單因素分析結(jié)果顯示，偏低的ΒMI、高APACHEⅡ評(píng)分、合并呼吸系統(tǒng)疾病以及感染性休克是CRKP血流感染患者死亡的危險(xiǎn)因素，且存活組中原發(fā)性血流感染的患者顯著高于死亡組，結(jié)果見(jiàn)表1。多因素回歸分析結(jié)果提示高APACHE Ⅱ評(píng)分（OR=1.15，95%CI為1.0～1.3，P=0.048）為CRKP血流感染患者28 d死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以APACHE Ⅱ評(píng)分≥16.5分為分界值，ROC曲線下面積0.848，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；敏感度75.0%，特異度80.6%，結(jié)果見(jiàn)圖1。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，死亡組中有18例（75.0%）患者APACHEⅡ評(píng)分≥16.5分，存活組7例（19.4%）患者APACHE Ⅱ評(píng)分≥16.5分。

表1 CRKP血流感染死亡危險(xiǎn)因素（單因素）分析Table 1 Univariate analysis of the risk factors for mortality in patients with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection

表1（續(xù)）Table 1（continued）

2.3 抗菌藥物的治療

圖1 APACHE Ⅱ評(píng)分≥16.5分預(yù)測(cè)血流感染患者死亡的ROC曲線Figure 1 The receiver operating characteristic curve of APACHE II score ≥16.5 in predicting death of patients with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection

60例CRKP血流感染患者中，14例患者在藥敏結(jié)果報(bào)告前出院、死亡或抗菌藥物使用時(shí)間小于48 h，對(duì)46例接受抗菌治療方案的CRKP血流感染患者進(jìn)行分組分析，28 d病死率為34.8%，其中聯(lián)合用藥組32例，28 d病死率為34.4%（11/32），單藥組14例，28 d病死率為35.7%（5/14）。經(jīng)單因素分析，兩組患者在性別、年齡、入住ICU、APACHE Ⅱ評(píng)分和28 d病死率等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。接受聯(lián)合用藥的32例患者中，20例接受二聯(lián)抗菌治療方案，11例接受三聯(lián)抗菌治療方案，1例接受四聯(lián)抗菌治療方案；接受替加環(huán)素聯(lián)合其他藥物治療方案的患者13例，其中2例患者接受替加環(huán)素維持劑量為100 mg每12小時(shí)1次，均存活，余11例患者接受替加環(huán)素的維持劑量均為50 mg每12小時(shí)1次，結(jié)果6例存活，5例死亡；以碳青霉烯類藥物（23例）為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥是本研究中最常見(jiàn)的聯(lián)合用藥方案，病死率為30.4%，具體用藥方案見(jiàn)表3。同時(shí)，14例患者接受了單藥治療，其中10例為碳青霉烯類藥物，余4例分別接受了頭孢他啶-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、慶大霉素、阿米卡星。

本研究對(duì)以碳青霉烯類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥患者進(jìn)行了亞胺培南MIC值分析，結(jié)果顯示共有23例CRKP血流感染患者使用了以碳青霉烯類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，其中19例患者分離細(xì)菌亞胺培南MIC＞16 mg/L，28 d病死率為36.8%；2例亞胺培南MIC≤1 mg/L，2例亞胺培南MIC=2 mg/L，28 d存活率100%。見(jiàn)表4。

表2 46例CRKP血流感染患者的抗菌治療方案分層分析Table 2 Characteristics of patients with carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia bloodstream infection in terms of antimicrobial regimen

表3 23例以碳青霉烯類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥治療方案及臨床結(jié)局Table 3 Outcomes of the 23 cases of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections treated with carbapenem-based regimen

表4 23例CRKP血流感染患者使用以碳青霉烯類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合用藥的MIC值分析Table 4 The 28-day survival of 23 cases of carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection treated with carbapenem-based combination therapy in terms of imipenem MIC

3 討論

肺炎克雷伯菌為兼性厭氧的革蘭陰性桿菌，是重要的條件致病菌，也是臨床上最常見(jiàn)的耐藥菌之一。近年來(lái)隨著侵襲性診療技術(shù)的廣泛應(yīng)用、大量抗菌藥物不合理使用以及細(xì)菌在醫(yī)院內(nèi)患者之間傳播等因素，CRKP的檢出率不斷升高，我國(guó)CHINET歷年監(jiān)測(cè)資料結(jié)果顯示，2005－2015年肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率呈快速上升趨勢(shì)，從最開(kāi)始的3%上升至2015年的15%左右[6]。由CRKP引發(fā)的血流感染病死率高，已成為醫(yī)院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-9]。而由于CRKP對(duì)包括碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南在內(nèi)的幾乎所有β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，同時(shí)伴有病死率的增加，為臨床治療帶來(lái)極大困難。本研究就CRKP血流感染的死亡危險(xiǎn)因素對(duì)我院60例患者進(jìn)行了回顧性分析，同時(shí)初步探討抗菌治療方案對(duì)患者預(yù)后的影響。

本研究納入我院近5年CRKP血流感染患者60例，28 d病死率為40.0%，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道結(jié)果基本一致[10-12]。Tumbarello等[13]在2015年報(bào)道了一項(xiàng)包括661例產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染患者的多中心回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌血流感染患者病死率（41.1%，271/661）顯著高于其他部位該菌感染（24.3%，52/214）。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道CRKP感染患者病死率在22%～72%[12，14-15]，而CRKP血流感染患者病死率超過(guò)40%[16]。分析CRKP血流感染所致的高病死率原因是多方面的，如與患者基礎(chǔ)狀況、病原菌對(duì)宿主的致病性以及接受的抗菌藥物治療等因素密切相關(guān)。

本研究根據(jù)血流感染28 d預(yù)后分為存活組與死亡組，經(jīng)過(guò)單因素分析結(jié)果顯示偏低的ΒMI、高APACHE Ⅱ評(píng)分、合并呼吸系統(tǒng)疾病以及感染性休克是CRKP血流感染患者死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素。我國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)關(guān)于17所醫(yī)院多中心研究[17]報(bào)道碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌（CRE）感染病死率約50%，單因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者、感染性休克、接受不合理的治療，APACHE Ⅱ評(píng)分為死亡相關(guān)因素，與本研究結(jié)果類似。本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示入住ICU患者病死率（50.0%）明顯高于非ICU患者（27.8%），可能原因是ICU內(nèi)收治的患者病情更嚴(yán)重、基礎(chǔ)疾病更多、住院時(shí)間更長(zhǎng)、需要的醫(yī)療支持手段更多，患者獲得感染的機(jī)會(huì)增加，導(dǎo)致病死率明顯增高。本研究發(fā)現(xiàn)血流感染時(shí)出現(xiàn)感染性休克患者占21.7%，是CRKP血流感染患者重要死亡危險(xiǎn)因素，以往多宗文獻(xiàn)得出此結(jié)論[5，10，12-13]，多因素回歸分析結(jié)果顯示高APACHE Ⅱ評(píng)分是CRKP血流感染患者的死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往研究結(jié)果基本一致[5，12，18]，提示患者病情的危重，如發(fā)病時(shí)出現(xiàn)感染性休克、高APACHE Ⅱ評(píng)分預(yù)示著CRKP血流感染患者不良預(yù)后。此外，本研究結(jié)果顯示存活組中原發(fā)性血流感染的患者顯著高于死亡組。單因素分析結(jié)果提示合理的經(jīng)驗(yàn)性治療與CRKP血流感染患者的存活率無(wú)相關(guān)性，類似的結(jié)果在國(guó)外文獻(xiàn)中也有報(bào)道[5]。

本文研究結(jié)果顯示28 d病死率在聯(lián)合用藥組與單藥組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與本研究結(jié)果不同的是，目前國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者證實(shí)聯(lián)合用藥組較單藥組在提高患者生存率方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10，12，19-21]。仍有部分研究顯示聯(lián)合用藥較單藥治療在提高患者生存率方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[17，22-23]。本研究中較常見(jiàn)的聯(lián)合用藥方案為以碳青霉烯類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，因此本研究對(duì)23例以碳青霉烯類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥患者進(jìn)行了碳青霉烯類藥物MIC值分析，結(jié)果提示19例亞胺培南MIC＞?16 mg/L，28 d病死率達(dá)36.8%，而亞胺培南MIC≤2 mg/L的4例患者28 d均存活。Daikos等[10]研究結(jié)果顯示當(dāng)碳青霉烯類藥物體外藥敏提示MIC值≤8 mg/L時(shí)死亡率為19.3%，而碳青霉烯類藥物MIC值＞8 mg/L時(shí)死亡率將上升至35.5%。Daikos等[20]2012年報(bào)道了一項(xiàng)包括432例CRKP血流感染患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也得出類似的結(jié)論。本研究中19例亞胺培南MIC＞16 mg/L，可解釋當(dāng)其與替加環(huán)素或米諾環(huán)素等其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)未能明顯降低患者死亡率的原因，同時(shí)，替加環(huán)素的濃度在人體血流中分布較低，在治療血流感染時(shí)療效不佳，本研究結(jié)果提示接受聯(lián)合用藥患者中當(dāng)替加環(huán)素維持劑量為100 mg每12小時(shí)1次，存活率為100%，較維持劑量為50 mg每12小時(shí)1次相比更有利于改善患者的預(yù)后。

然而，本研究仍有以下不足：①收集病例為單中心樣本，上述結(jié)論不能代表本區(qū)域的整體情況；②本研究為回顧性研究，易出現(xiàn)偏倚；③所研究樣本量相對(duì)不足，因此所得出的研究結(jié)果及結(jié)論僅供參考；④因條件所限未對(duì)文中CRKP株進(jìn)行耐藥基因的檢測(cè)。

總之，CRKP血流感染患者病死率高，且缺乏有效的抗菌藥物控制該耐藥菌，近年來(lái)體內(nèi)外研究進(jìn)展提示聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單藥，但目前尚無(wú)大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)為制定CRKP感染治療提供有力的證據(jù)。本研究結(jié)果提示高APACHE Ⅱ評(píng)分是CRKP血流感染患者死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建議在臨床治療過(guò)程中積極改善患者基礎(chǔ)狀況，對(duì)降低CRKP血流感染患者病死率有顯著意義。

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