李 旻，李 華

（國家上海新藥安全評價研究中心，上海 201203）

中藥作為中華民族的瑰寶，也是全世界人民共同的財富，絕不能固步自封，而應(yīng)不斷地發(fā)展和揚棄，中藥國際化則成為其必然發(fā)展趨勢。目前，我國的中藥出口已經(jīng)多達(dá)上百個國家和地區(qū)，其中亞洲地區(qū)既是中藥出口的傳統(tǒng)市場，也是主要市場，主要有日本、韓國、中國香港和東盟等區(qū)域。美國市場近幾年也穩(wěn)步增長，且大有躍居第一大市場的趨勢，然而對于這些市場我國出口的主要是中藥材、中藥材提取物和保健品原料等附加值相對較低的產(chǎn)品，缺乏擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥品。歐盟是世界上最大的植物藥市場，也是我國中藥植物藥出口的主要目標(biāo)市場之一。歐盟市場，我國中藥的出口情況與在美國市場的情況類似，且自《歐盟傳統(tǒng)藥注冊程序指令》（Directive 2004/24/EC）于2011年4月30日廢止后，我國中藥出口歐盟就呈現(xiàn)下滑趨勢。故本文將美國和歐盟植物藥相關(guān)注冊法規(guī)結(jié)合實例淺談一些想法，以供同行參考和借鑒。

1 中國中藥和歐美植物藥的定義和分類

中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）認(rèn)為，中藥是指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑，并按是否在國內(nèi)外上市、給藥途徑和劑型是否改變等特點分為9類。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)為，植物藥涵蓋植物材料、藻類、大型真菌及其組合產(chǎn)品，但不包括以下物質(zhì)：①含有動物或動物器官（例如昆蟲和環(huán)節(jié)動物）和（或）礦物，但當(dāng)這些物質(zhì)作為傳統(tǒng)植物藥制劑中的次要組分時除外（例如傳統(tǒng)中藥和印度草藥）；②源于植物物種的材料〔經(jīng)過轉(zhuǎn)基因技術(shù)（例如通過重組DNA技術(shù)或克?。┮云诋a(chǎn)生一個單分子實體〕；③通過酵母、細(xì)菌、植物細(xì)胞或其他微生物（包括作為底物的植物）發(fā)酵生成的產(chǎn)品〔如發(fā)酵工藝的目的是生成單分子實體（例如抗生素類、氨基酸類和維生素類）〕；④高度提純原料藥，源于天然來源（例如紫杉醇）或經(jīng)化學(xué)修飾（例如合成自薯蕷提取物的雌激素類）。

歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）認(rèn)為，植物藥藥品是指僅以一種或多種植物藥物質(zhì)、一種或多種植物藥制劑以及一種或多種植物藥物質(zhì)與一種或多種植物藥制劑復(fù)方作為活性組份的任何一種藥用產(chǎn)品。其中植物藥物質(zhì)是指所有未經(jīng)加工的植物全株、片段或切制的植物、植物部位、藻類、真菌和苔蘚類，都可稱為植物藥物質(zhì)，它們通常是干燥狀態(tài)，但有時也是新鮮的。不經(jīng)特殊處理的某些分泌物也可作為植物藥物質(zhì)；植物藥制劑是指由植物藥物質(zhì)制備而得到，制備方法如萃取、蒸餾、壓榨、分餾、純化、濃縮和發(fā)酵。這些植物藥制劑包括粉碎或粉狀的植物藥物質(zhì)、酊劑、提取物、揮發(fā)油、壓榨汁和經(jīng)加工的分泌物等。

通過以上對比不難發(fā)現(xiàn)，中國的中藥與歐美的植物藥在定義和具體范疇上雖存在一些差異，但中國的中藥基本可按照植物藥的技術(shù)要求在歐美進(jìn)行注冊申請［1-3］。故以下統(tǒng)稱為植物藥。

2 美國和歐洲植物藥申報現(xiàn)狀

1999-2013年美國FDA共收到318個植物藥新藥研究申請（investigational new drug，IND）（圖1），進(jìn)入新藥申請（new drug application，NDA）的更少。時至今日，美國FDA批準(zhǔn)注冊的植物藥僅有2例，1例是2007年上市的綠茶提取物veregen（德國MEDI-Gene AG公司），僅作為外用藥；另1例是2012年12月批準(zhǔn)的第1例口服植物藥Crofelemer（美國Salix制藥有限公司）。讓人遺憾的是，作為植物藥傳統(tǒng)強國，我國國內(nèi)藥企的植物藥迄今仍無1例在美國注冊上市成功，僅有個別植物藥處于臨床研究階段。例如，2013年上海現(xiàn)代中醫(yī)藥股份公司的“扶正化瘀片”在美國完成Ⅱ期臨床試驗，2016年天士力制藥集團(tuán)股份有限公司的“復(fù)方丹參滴丸”在美國完成Ⅲ期臨床試驗。

圖1 1999-2013年美國食品藥品監(jiān)督管理局植物藥新藥研究申請數(shù)目［4］.

歐洲植物藥注冊例數(shù)相對較多，2004-2015年共計1577個植物藥獲得在成員國上市許可（圖2），而源自我國的植物藥僅有2個品種注冊成功，一個是地奧制藥集團(tuán)公司的地奧心血康膠囊（2012年3月，荷蘭），另一個是天士力制藥集團(tuán)的丹參膠囊（2016年1月，荷蘭）。

圖2 歐洲植物藥注冊情況［5］.

3 美國有關(guān)植物藥注冊申報要求中對毒理研究的規(guī)定

3.1 歷史演變

美國FDA早在1996年8月16日開始起草與植物藥相關(guān)的管理規(guī)定，在廣泛征求意見，幾經(jīng)易稿后，于2000年8月在網(wǎng)上發(fā)布了《植物藥研發(fā)工業(yè)指南（草案）》進(jìn)一步征求意見，隨后在2004年6月9日美國FDA正式發(fā)布了《植物藥新藥研究指南》（簡稱《指南》）。該《指南》對美國植物藥市場產(chǎn)生舉足輕重的作用，對世界各國植物藥的相關(guān)管理法規(guī)也產(chǎn)生了不同程度的影響。在經(jīng)歷了11年的經(jīng)驗更替后，美國FDA藥物評價和研究中心（CDER）于2015年8月17日發(fā)布了修訂版的《植物藥研發(fā)工業(yè)指南》，并在世界范圍內(nèi)征求意見，隨后于2016年12月生效。

新《指南》（2015年版）特別對標(biāo)題進(jìn)行了改動，2004年版《指南》的標(biāo)題為Guidance for Industry Botanical Drug Products，2015年新《指南》的標(biāo)題改為Botanical Drug Development Guidance for Industry，重點從產(chǎn)品監(jiān)管轉(zhuǎn)向研發(fā)監(jiān)管，突出了對植物藥產(chǎn)品從研發(fā)到上市的全程監(jiān)管。

新《指南》的編寫遵照新藥研發(fā)邏輯，在2004年版《指南》的基礎(chǔ)上進(jìn)行修改，內(nèi)容和篇幅均有所精煉，但修改變動不大，保障了法規(guī)的連續(xù)性和一貫性，同時新《指南》和2004年《指南》中審評的基本理念和思路也無顯著變化。新《指南》內(nèi)容共分7個部分，包括簡介、背景、一般管理辦法、植物藥研發(fā)的新藥臨床試驗申請、Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究申請、Ⅲ期臨床研究申請以及植物藥新藥上市申請。

3.2 對毒理學(xué)資料的要求

不同的臨床研究階段對毒理研究的要求不同。

3.2.1 Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究申請

用于支持植物藥品Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究的非臨床資料數(shù)量將取決于既往人體使用程度和所提出的臨床研究設(shè)計，舉例如下。

3.2.1.1 已在美國作為膳食補充劑合法上市銷售的植物藥

如擬定用途與既往使用類似，在無進(jìn)一步非臨床毒理學(xué)試驗情況下，可允許開展初步的臨床研究。然而應(yīng)提供藥品安全性相關(guān)的文獻(xiàn)及其他現(xiàn)有資料。

3.2.1.2 目前未在美國合法上市銷售的植物藥

如用藥途徑、制備、加工和使用均符合范圍廣泛的既往人體使用經(jīng)驗，又無額外的非臨床毒理學(xué)試驗，上述信息如有充分的資料也可能足以支持初步臨床研究。

3.2.1.3 臨床研究中的預(yù)期用量超過既往人體用量

如劑量更高或持續(xù)時間更長，不論藥品目前是否在美國合法上市銷售，均應(yīng)進(jìn)行額外的非臨床毒理學(xué)評價，保證充分解決既往人體使用與所提出的臨床研究的差異。

3.2.1.4 植物藥品的非傳統(tǒng)用藥途徑

如傳統(tǒng)為局部用藥，但申請人擬用途徑為口服，可能需要額外的毒理學(xué)資料，以便在初步臨床研究前支持這種差異的安全性。

3.2.1.5 不具有廣泛范圍的既往人體使用經(jīng)驗的新植物藥

需要進(jìn)行詳盡的非臨床毒理學(xué)評價。這種評價類似于化學(xué)藥的評價，建議參照相關(guān)的人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議（International Confer?ence on Harmonization of Requirements for Regis?tration Pharmaceuticals for Human，ICH）和美國FDA指導(dǎo)原則。

3.2.1.6 未針對新藥研究申請?zhí)峤婚_展正式的非臨床毒理學(xué)研究

申請人應(yīng)開展文獻(xiàn)檢索工作，認(rèn)定與下述安全性有關(guān)的公開可用資料：①擬采用商業(yè)化植物藥的最終處方；②藥品的植物藥原料藥；③植物藥原料藥已知的活性或化學(xué)成分。

上文所提及文獻(xiàn)資料應(yīng)依據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇“食品與藥品”中第312部“試驗用新藥申請”的第23（a）（8）（ii）節(jié)規(guī)定〔21 CFR § 312.23（a）（8）（ii）〕，提交來自于醫(yī)學(xué)與毒理學(xué)文獻(xiàn)庫（例如Medline與Toxline）的現(xiàn)有數(shù)據(jù)的全面綜述，以用于審評，并在初次IND申請中應(yīng)解決以下問題：①一般毒性；②靶器官或系統(tǒng)毒性；③所有關(guān)于植物原料藥各種成分的遺傳或生殖毒性數(shù)據(jù)；④劑量與毒性反應(yīng)持續(xù)時間之間的關(guān)系。

3.2.1.7 之前僅在美國以外國家或地區(qū)上市銷售的植物藥

申請人應(yīng)提交經(jīng)核實的既往人體使用安全性數(shù)據(jù)。

3.2.2 Ⅲ期臨床研究申請

通常應(yīng)提交來自于在動物中開展的標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)研究的毒性數(shù)據(jù)，以支持后期臨床研究。但是若改變了處方，則需要進(jìn)行非臨床橋接試驗。申請人應(yīng)與美國FDA新藥辦公室（Office of New Drugs，OND）審評部門就處方變更進(jìn)行討論，決定是否需要橋接或進(jìn)行其他類型的研究以保證變更的合理性。

如植物藥研發(fā)的任何階段出現(xiàn)問題，鼓勵申請人向美國FDA的OND審評部門咨詢。在制定擬用于Ⅲ期臨床研究的植物藥非臨床毒理學(xué)研發(fā)計劃時，申請人應(yīng)考慮下列要點。

3.2.2.1 安全藥理學(xué)或毒理學(xué)

對于后期臨床研究，植物藥的安全藥理學(xué)或毒理學(xué)評價與非植物藥的相關(guān)評價并無差異。用于毒理學(xué)研究的劑量應(yīng)符合ICH M3（R2）的原則。申請人應(yīng)與相關(guān)的OND審評部門就安全藥理學(xué)（參見ICH S7A和S7B）和毒理學(xué)研究達(dá)到可接受劑量水平而所計劃采用的方法達(dá)成一致。原則上，毒理學(xué)研究中采用的最高劑量應(yīng)產(chǎn)生某種程度上可評價的毒性。這些毒理學(xué)資料可為人體研究的安全性監(jiān)測提供信息。

3.2.2.2 非臨床藥代或毒代動力學(xué)研究

由于植物藥品通常含有一個以上的化學(xué)成分，使用標(biāo)準(zhǔn)的藥動學(xué)方法在動物中證實全身暴露量，可能在技術(shù)上是一挑戰(zhàn)。因而，采用靈敏的分析方法監(jiān)測植物藥品中具有代表性的化學(xué)成分，可提供全身暴露量相關(guān)的信息。如可行，應(yīng)在藥代或毒代動力學(xué)研究中評價對毒性造成影響的成分。申請人還應(yīng)盡可能研究上述化學(xué)成分的代謝動力學(xué)參數(shù)。

3.2.2.3 生殖毒性

對于絕大部分的植物藥品，在生殖安全性方面，與動物毒性研究相比，既往的人體數(shù)據(jù)可靠性較小。在缺乏經(jīng)過確證的人體及動物生殖安全性數(shù)據(jù)情況下，生殖毒性研究通常應(yīng)參照ICH指南（與非植物藥的相同）開展。

3.2.2.4 遺傳毒性研究

如之前未開展相關(guān)評價，應(yīng)在Ⅲ期臨床研究前開展全面的遺傳毒性評價。遺傳毒性標(biāo)準(zhǔn)組合的規(guī)定如下所示，具體參見ICH S2（R1）。

組合1：①細(xì)菌基因突變試驗；②染色體損傷細(xì)胞遺傳學(xué)試驗（體外染色體畸變試驗或體外微核試驗）或體外小鼠淋巴瘤Tk基因突變試驗；③體內(nèi)遺傳毒性試驗（體內(nèi)染色體畸變試驗或微核試驗）。

組合2：①細(xì)菌基因突變試驗；②在2個不同組織的體內(nèi)遺傳毒性試驗（通常是體內(nèi)微核試驗和非血液/骨髓組織的體內(nèi)試驗）。

對于植物藥和非植物藥而言，對上述標(biāo)準(zhǔn)組合檢驗結(jié)果解析以及是否需要開展額外試驗的要求是一致的。

3.2.2.5 致癌研究

植物藥品擬定使用的適應(yīng)證和持續(xù)時間，將決定是否需要開展致癌性研究。應(yīng)向FDA提交致癌試驗方案，依照《特別方案評價》審查，在該試驗啟動前取得同意，以確保劑量選擇和試驗設(shè)計的合理性，且可被接受。

3.2.2.6 其他毒性研究

一般對于植物藥而言，針對特定毒理學(xué)研究的建議（例如，用于確定潛在毒性的生物標(biāo)志物或作用機(jī)制理解）與非植物藥無區(qū)別。

3.2.3 植物藥新藥上市申請

考慮到植物藥品的特性和注意事項，對于植物藥品，新藥申請前會議（the pre-NDA meeting）尤為重要。因為植物藥新藥申請的毒理學(xué)要求在很大程度上與非植物藥一致，參照FDA相關(guān)指導(dǎo)原則。所以，申請人應(yīng)與FDA就涉及研究用IND過程中所需的毒理學(xué)研究的所有監(jiān)管事項緊密協(xié)作。建議應(yīng)在Ⅱ期臨床試驗結(jié)束之前開始與FDA討論在正常藥品研發(fā)中可能的例外，在Ⅲ期臨床試驗結(jié)束之前達(dá)成總體一致，并根據(jù)“處方藥申報者付費法案”（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA V）［6］中績效目標(biāo)的規(guī)定，在新藥申請前會議紀(jì)要中體現(xiàn)。

4 歐洲藥品管理局植物藥注冊申報要求中對毒理研究的規(guī)定

4.1 歷史演變

2001年頒布的《人用藥品的歐共體法規(guī)2001/83/EC法令》，是歐盟管理人用藥品的重要法規(guī)，其中對植物藥并無特殊的政策。依照法律，植物藥如果要在歐盟國家注冊上市，必須與其他藥品一樣在安全性、有效性和質(zhì)量方面按照相同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評審。

基于歐洲有使用傳統(tǒng)植物藥的歷史及其特殊性，1999年9月歐洲藥品委員會成立了一個成員國工作組，研究建立一個可行的、適用于傳統(tǒng)植物藥品的法令。關(guān)于傳統(tǒng)植物藥品的法令草案經(jīng)歷了長達(dá)4年的討論、談判和修改，最終于2004年4月30日由歐洲議會和歐洲理事會通過。

2004年4月30日《歐盟官方雜志》用20種歐洲語言發(fā)表了歐盟關(guān)于傳統(tǒng)植物藥品的法令，即《2004年3月31日歐洲議會和理事會2004/24/EC法令，關(guān)于人用藥品的歐共體法規(guī)2001/83/EC法令中傳統(tǒng)植物藥部分的修訂》，對歐盟人用藥品法令進(jìn)行修改，主要添加了關(guān)于植物藥的條例，并要求成員國在必要時應(yīng)修改或制定本國的有關(guān)政策，以在2005年10月30日前符合該《法令》的規(guī)定。對于那些在該《法令》生效時，已經(jīng)上市的傳統(tǒng)植物藥產(chǎn)品，該《法令》要求各成員國的主管部門在2011年4月30日前適用該《法令》。隨后EMA結(jié)合法規(guī)2001/83/EC和2004/24/EC作為依據(jù)，于2006年出版了《植物藥的非臨床指導(dǎo)原則》［7］。與美國的情況相似，經(jīng)過11年經(jīng)驗的更替，EMA于2017年8月出版了2006年版本的修訂版草稿［8］，該草稿主要對2006年版遺傳毒性評價部分進(jìn)行了修訂，并增加了對輔料的關(guān)注度，其他原則基本未變。

4.2 對毒理學(xué)資料的要求

歐洲與美國的注冊方式不同，《傳統(tǒng)植物藥注冊程序指令》為僅限于在歐洲內(nèi)有長期臨床應(yīng)用的植物藥產(chǎn)品的簡化程序，且這些植物藥應(yīng)符合如下標(biāo)準(zhǔn)：①適合于傳統(tǒng)植物藥產(chǎn)品的獨特適應(yīng)證，這些傳統(tǒng)植物藥產(chǎn)品的組成和用途，不需執(zhí)業(yè)醫(yī)師的診斷、處方或監(jiān)督等干預(yù)下就能使用；②具有與特定作用強度和劑量相符的特定服用方法；③口服、外用和（或）吸入制劑；④已超過歐共體法規(guī)2004/24/EC法令第16c（1）（c）條規(guī)定的傳統(tǒng)應(yīng)用期，指在申請日之前已有至少30年的藥用歷史，包括在共同體內(nèi)至少15年的使用歷史；⑤有足夠的藥品傳統(tǒng)應(yīng)用資料，特別是被證明在特定條件下使用無不良反應(yīng)的產(chǎn)品。

對于此類植物藥通?；谟凭玫娜梭w使用經(jīng)驗，對于安全藥理試驗、單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗、免疫毒性試驗和局部毒性試驗，在申報時僅需提供安全性數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)綜述和專家報告（不需要額外非臨床毒理試驗結(jié)果）。但應(yīng)注意：①上述規(guī)定并不降低對安全性方面的要求，所提供的文獻(xiàn)應(yīng)全面覆蓋歐共體法規(guī)2001/83/EC附件Ⅰ中的要求，且如有某方面數(shù)據(jù)的缺失應(yīng)說明；②文獻(xiàn)的來源和檢索策略應(yīng)說明；③對于不遵從現(xiàn)有法規(guī)如GLP的毒理學(xué)試驗，應(yīng)說明其數(shù)據(jù)可靠性的理由；④當(dāng)不能排除對產(chǎn)品安全性的擔(dān)心時，主管當(dāng)局有權(quán)額外要求進(jìn)行評價藥品安全性的試驗；⑤著重關(guān)注生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗和致癌試驗。

4.3 對生殖毒性試驗的要求

符合下述4個標(biāo)準(zhǔn)之一即可不用補充新的試驗，否則在不明確、存疑或文獻(xiàn)結(jié)果提示陽性的條件下應(yīng)補充Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ段生殖試驗。①已有上市后安全性試驗的結(jié)果或充分的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果；②系統(tǒng)性和綜合性文獻(xiàn)搜索結(jié)果的評估并結(jié)合上市后經(jīng)驗，未發(fā)現(xiàn)生殖毒性陽性結(jié)果，且婦女在懷孕或哺乳期間不會使用該藥品；③已有懷孕婦女和新生兒的調(diào)查結(jié)果；④育齡婦女不會使用該藥品。

4.4 遺傳毒性試驗

應(yīng)評價植物藥的遺傳毒性。很多活性物質(zhì)已可獲得遺傳毒性數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量常常不足以進(jìn)行安全性評價。故當(dāng)無充分的評價時，應(yīng)進(jìn)行遺傳毒性試驗，尤其應(yīng)關(guān)注結(jié)果相應(yīng)性和現(xiàn)有數(shù)據(jù)外推疑似陽性的植物藥。

在可獲得的遺傳毒性資料不充足時，推薦先進(jìn)行體外試驗。在體外試驗表現(xiàn)出陽性結(jié)果時，應(yīng)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)难芯浚ㄖ饕求w內(nèi)試驗）予以確證。按（圖3）所示的策略進(jìn)行。

4.5 致癌試驗

結(jié)合植物藥的用藥周期，通常無致癌性的懷疑時，可不進(jìn)行致癌試驗；即使有致癌性的懷疑也可通過合理的評估排除致癌試驗，應(yīng)考慮以下幾點：①致癌性的懷疑是否基于遺傳試驗，那么可在進(jìn)一步的遺傳試驗（主要為體內(nèi)試驗）中是否可以確認(rèn)或排除；②致癌性的懷疑是否基于一個可能的表觀遺傳學(xué)機(jī)制；③基于使用目的，已有的科學(xué)性數(shù)據(jù)（非臨床、臨床、流行病學(xué)調(diào)查和上市后）的程度和質(zhì)量是否能充分地排除懷疑；④基于預(yù)期的獲益，已有的科學(xué)性數(shù)據(jù)（非臨床、臨床、流行病學(xué)調(diào)查和上市后）的程度和質(zhì)量是否能充分地證明獲益大于風(fēng)險。

4.6 毒代動力學(xué)研究

毒代動力學(xué)資料主要在新產(chǎn)品的動物實驗中聯(lián)合在一起要求。主要針對已知可被確定的具有藥理活性一種或一組的中藥組分和（或）具有特定毒性特征的一種或一組的植物藥組分。

5 中美非臨床藥理毒理技術(shù)要求的差異

由于歐洲的要求相對于美國而言更為寬松，故本文主要比較中美之間的差異。

圖3 遺傳毒性分步評價步驟.

①美國FDA對于植物藥無類別要求，均歸屬于植物藥，與我國目前的分類管理有所不同。②美國FDA是分階段申報，對于申請初期（Ⅰ和Ⅱ期）臨床研究階段，技術(shù)要求較為寬松。當(dāng)申報擴(kuò)大的臨床（Ⅲ期）研究時，其技術(shù)要求基本等同于化學(xué)藥，要提供遵循GLP規(guī)范的安全性評價試驗。③美國FDA對植物藥的毒理學(xué)研究要求較高，申報Ⅲ期臨床時與化學(xué)藥基本等同，但對藥效學(xué)的要求較為寬松。我國對于毒理的要求則與申報的類別相聯(lián)系，更注重藥物的歷史應(yīng)用情況［9］，且根據(jù)國家局相關(guān)文件精神，藥品的有效性風(fēng)險主要由申請人承擔(dān)，所以目前國內(nèi)對于藥效學(xué)的要求也較寬松。④美國FDA對植物藥申請初期臨床試驗、擴(kuò)大臨床試驗和生產(chǎn)上市的非臨床安全性研究要求中均未強制要求提交單次給藥毒性試驗資料。⑤加強對遺傳毒性及生殖毒性研究的重視，我國的中藥和天然藥物在生殖毒性、遺傳毒性以及致癌性研究方面的重視程度不如美國FDA對植物藥的要求。⑥美國FDA對于植物藥的前期人用經(jīng)驗對安全性的參考價值有一個相對合理的定位，他們主張先前的人用歷史安全性參考信息僅支持植物藥進(jìn)入初期臨床試驗，而對于擴(kuò)大的臨床試驗和批準(zhǔn)上市申請必須有嚴(yán)格設(shè)計的、完整的非臨床安全性研究資料予以支持。而我國往往過高估量了前期人用經(jīng)驗對中藥和天然藥物新藥安全性的參考權(quán)重。⑦美國FDA強化GLP的實施執(zhí)行，目前我國對于中藥復(fù)方制劑的非臨床安全性實驗則仍未強制要求在通過GLP認(rèn)證的實驗室進(jìn)行。⑧美國FDA對輔料非臨床安全性研究非常重視，目前我國較缺失。

我國藥監(jiān)部門目前正處于深度改革中，管理理念和要求越來越國際化，筆者認(rèn)為依據(jù)藥物的風(fēng)險進(jìn)行分級管理且所有安全性試驗應(yīng)在GLP實驗室進(jìn)行將是大勢所趨，故而目前中國與美國的差異很可能逐步縮小。

6 關(guān)注點

在植物藥通往國際注冊的道路上，對植物藥安全性評價資料質(zhì)量的重視程度應(yīng)與化學(xué)藥一致。①植物藥的安全性評價應(yīng)符合相應(yīng)國家藥監(jiān)部門的要求。故而動態(tài)了解監(jiān)管機(jī)構(gòu)對植物藥的看法十分重要，建議遵循“Case by Case”原則，申請人在收集與植物藥有效性和安全性相關(guān)文獻(xiàn)的同時，也應(yīng)積極與審評部門進(jìn)行有效溝通。②以臨床試驗和臨床使用為終端目標(biāo)，非臨床安全性的研究和評價應(yīng)立足于臨床，應(yīng)緊密結(jié)合臨床適應(yīng)證、目標(biāo)人群、臨床療程和臨床用藥方法等情況以及與藥監(jiān)部門溝通的結(jié)果，考慮所需進(jìn)行的非臨床安全性評價試驗范圍，然后進(jìn)一步細(xì)化每一個非臨床安全性試驗的設(shè)計和實施。③植物藥相對于組分單一的化學(xué)藥而言，影響質(zhì)量的不可控因素更多，故而更應(yīng)在具有良好質(zhì)量管理體系的GLP實驗室完成相應(yīng)的安全性試驗。④植物藥組分復(fù)雜加之目前的技術(shù)手段有限，難以定量分析每一種組分，但是給藥制劑質(zhì)量的好壞從源頭上決定了試驗的質(zhì)量，故而為檢測其藥效主要組分的穩(wěn)定性、均一性、含量等化學(xué)特性，應(yīng)及早完成供試品給藥制劑分析方法學(xué)開發(fā)。這也為安全性試驗的后續(xù)開展提供保障。⑤藥物在體內(nèi)的暴露情況，為科學(xué)合理地解釋毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)提供了重要的參考依據(jù)，故而應(yīng)重視藥效主要組分及其主要代謝物的毒代動力學(xué)研究。⑥在所有安全評價研究中，致癌性試驗所占試驗周期最為漫長，故而根據(jù)臨床用藥周期和植物藥本身的特性，采用風(fēng)險分析的方法，分階段地合理開展致癌性研究對于縮短植物藥的整個安評周期，降低研發(fā)成本意義重大。

7 結(jié)語

植物藥在我國有悠久的應(yīng)用歷史，但由于監(jiān)管理念和研發(fā)理念的差異，國內(nèi)的許多中藥企業(yè)和中藥項目還有諸多差距。立足于國際監(jiān)管理念，我們應(yīng)改變傳統(tǒng)思想，在重視植物藥毒理學(xué)研究科學(xué)性的同時，更強調(diào)關(guān)注相應(yīng)國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)理念和技術(shù)要求。只有這樣，我們才能更快更順利地走出國門，盡早實現(xiàn)植物藥的國際化，讓植物藥為世界范圍內(nèi)的患者作出更多貢獻(xiàn)。

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