嚴(yán)敏琴,李佳嘉,汪向明，何蓮芝

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科;2.病理科，安徽 蕪湖 241001)

卵巢交界性上皮性腫瘤(borderline of epithelial ovarian tumors,BOTs)是一種介于良惡性間的腫瘤，1971 年被國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)列入卵巢腫瘤分類[1]。該腫瘤好發(fā)于育齡期婦女，其中Ⅰ～Ⅱ期患者約占89.9%[2]。BOTs相對卵巢癌發(fā)病早，預(yù)后好。然近年其手術(shù)范圍及術(shù)后化療對其治療及預(yù)后的影響存在爭議。本研究收集弋磯山醫(yī)院婦科2006年3月～2016年3月收治的32例BOTs患者臨床病理資料，探討其臨床病理結(jié)果、臨床特征、診斷手段、治療方法及影響預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2006年3月～2016年3月BOTs患者202例，其中具有完整臨床病理資料及隨訪資料者：BOTs32例，卵巢上皮性良性腫瘤16例(漿液性7例，黏液性4例，子宮內(nèi)膜樣2例，Brenner瘤2例，透明細(xì)胞樣1例)，子宮平滑肌瘤患者正常卵巢組織6例。根據(jù) WHO卵巢交界性上皮性腫瘤分類法[3]并輔以FIGO卵巢腫瘤手術(shù)-病理分期標(biāo)準(zhǔn)[4]，32 例BOTs患者，平均初診年齡(41.0±1.8)歲，>35歲者22例，≤35歲者10例。

1.2 臨床資料 32例 BOTs患者術(shù)前CA125異常(>35 U/mL)者26例，CA125正常者6例。

1.3 病理檢查方法

1.3.1 大體檢查及HE切片制作 肉眼標(biāo)本觀察，記錄腫瘤原發(fā)部位、大體形態(tài)、最大徑等。10% 中性福爾馬林固定標(biāo)本，石蠟包埋，4 μm厚切片，蘇木精-伊紅(HE)染色，鏡下觀察。

1.3.2 免疫組化法 SP染色法檢測BOTs組織CA125、CA199、P53的表達(dá)，PBS代替一抗為陰性對照，已知陽性片為陽性對照。染色結(jié)果經(jīng)兩位病理科專家共同判讀。

1.3.3 試劑 免疫組化試劑鼠抗人單克隆抗體CA125、CA199、P53(北京中杉試劑公司)。

1.3.4 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn) CA125：胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色細(xì)顆粒為(+)。CA199：胞質(zhì)或胞膜出現(xiàn)棕黃色細(xì)顆粒為(+)。P53：胞核出現(xiàn)棕黃色細(xì)顆粒為(+)。陽性依據(jù)：腫瘤細(xì)胞染色強度及陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)評價。以免疫組化半定量積分方法計數(shù)陽性細(xì)胞數(shù)，每張切片在400倍鏡下隨機計數(shù)10個視野區(qū)域，每個視野區(qū)域計數(shù)100個細(xì)胞。第1種按陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)打分：陽性細(xì)胞數(shù)<5%為0分，5%～25%為1分，26%～50%為2分，>50%為3分；第2種按染色強度打分：基本不著色為0分，淡黃色為1分，棕色為2分，深棕色為3分；以上兩種評分相乘得出最終免疫組化結(jié)果：0～1分為 (-)，2～3分為 (+/-)，4分及以上為 (+)。

1.4 治療方法 BOTs患者均行手術(shù)治療。有生育要求者行保守性手術(shù)，無生育要求者行全子宮切除+雙附件切除術(shù)甚至全面分期手術(shù)。無精確手術(shù)分期，組織上屬預(yù)后不良類型，中、低分化腫瘤，Ⅰc期，腫瘤周圍有粘連等其中1個以上高危因素的BOTs患者予以術(shù)后化療。

1.5 隨訪 所有患者均行門診復(fù)查、電話詢問，隨訪3～126個月。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件包行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用Fisher精確檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)病理檢查 BOTs位于單側(cè)20例，位于雙側(cè)12例；腫瘤最大徑 8～25 cm(≥19 cm者10例，<19 cm者22例)；肉眼觀18例表面光滑，14例卵巢腫瘤表面可見細(xì)乳頭狀結(jié)構(gòu)。

交界性漿液性腫瘤細(xì)胞核排列擁擠，極性消失，細(xì)胞輕-中度異型性，核仁不明顯，核分裂像少見(圖1A)。交界性黏液性腫瘤上皮細(xì)胞呈復(fù)層，極性消失，核染色深，可見核分裂像，細(xì)胞輕-中度異型性(圖1B)。子宮內(nèi)膜樣腫瘤異位灶內(nèi)出現(xiàn)非典型性增生，細(xì)胞輕-中度異型性，核分裂像少見，無間質(zhì)浸潤(圖1C)。Brenner瘤細(xì)胞排列擁擠且呈折疊狀，細(xì)胞呈不同程度的核分裂活動和非典型性改變(圖1D)。透明細(xì)胞樣腫瘤上皮示不同程度增生和非典型特征，核染色質(zhì)呈粗團(tuán)塊狀，核仁明顯，核分裂像常見(圖1E)。

A.漿液性交界性乳頭狀囊腺瘤 (HE×200);B.黏液性交界性乳頭狀囊腺瘤 (HE×200);C.交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤 (HE×200);D.交界性Brenner瘤 (HE×200);E.交界性透明細(xì)胞樣腫瘤 (HE×200)。

圖1 BOTs病理圖

2.2 免疫組化 與正常卵巢及卵巢良性腫瘤相比，BOTs CA125、CA199和P53較高表達(dá)，分別為15.6%(5/32)、9.4%(3/32) 、6.3%(2/32),見圖2A～F。

A.CA125在BOTs中的表達(dá)(SP×100)；B.CA199在BOTs中的表達(dá)(SP×100);C.p53在BOTs中的表達(dá)(SP×100);D.CA125在卵巢良性腫瘤中的表達(dá)(SP×100);E.CA199在卵巢良性腫瘤中的表達(dá)(SP×100);F.p53在卵巢良性腫瘤中的表達(dá)(SP×100)。

圖2 免疫組化圖

2.3 結(jié)果 32例BOTs全部為FIGO分期Ⅰ期，其中Ⅰa期 25例，Ⅰb期6例，Ⅰc期1 例。本組 BOTs患者初治行保守性手術(shù)，即行患側(cè)卵巢腫瘤剝除但保留卵巢8例，患側(cè)附件切除24例；術(shù)后補充化療10例。隨訪3～126個月，中位隨訪時間48個月，至隨訪截止無腫瘤原因死亡病例。BOTs預(yù)后與臨床病理特征之間的關(guān)系分析結(jié)果示(表1)：腫瘤分期Ⅰc期、微浸潤及保守性手術(shù)(保留卵巢)的復(fù)發(fā)率分別較腫瘤分期Ⅰa/Ⅰb期、無浸潤及根治性手術(shù)(全子宮+雙附件切除術(shù)，標(biāo)準(zhǔn)分期手術(shù))的復(fù)發(fā)率高(P=0.027,P=0.0149,P=0.0003)，其余各組腫瘤復(fù)發(fā)率差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

有研究示BOTs生長緩慢，晚期可復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移率較低及發(fā)病年齡年輕化[5]，與本研究結(jié)果一致。本資料中26例BOTs患者術(shù)前血清CA125不同程度升高，與先前研究結(jié)果一致。Tiwari等[6]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前檢測CA125對手術(shù)方式的選擇具有重要意義，故CA125可作為BOTs重要監(jiān)測指標(biāo)[7]。

本研究中32例 BOTs患者病理類型為：交界性漿液性腫瘤16例，交界性黏液性腫瘤11例，子宮內(nèi)膜樣2例，Brenner瘤2例，透明細(xì)胞樣腫瘤1例。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)交界性漿液性囊腺瘤比黏液性更易復(fù)發(fā)，黏液性與乳頭狀結(jié)構(gòu)復(fù)發(fā)時更傾向惡性[8-9]。CA125檢測現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于卵巢腫瘤的診斷[10]。CA199在卵巢腫瘤診斷和療效監(jiān)測中也具有一定意義[11]。本資料中CA125和CA199陽性表達(dá)率約達(dá)60%，具有高度一致性。P53可通過刺激細(xì)胞過度增殖致腫瘤發(fā)生，在BOTs組織中也有較高陽性率。本研究中，與正常卵巢及卵巢良性腫瘤比較，CA125、CA199和P53在BOTs腫瘤組織中較高表達(dá)，故檢測免疫標(biāo)志物可協(xié)助BOTs的確診。

表1 BOTs預(yù)后與臨床病理特征之間的關(guān)系

類別n復(fù)發(fā)情況[n(%)]P年齡0.224* ≤35歲102(20.00) >35歲221(4.54)生長部位0.165* 單側(cè)202(10.00) 雙側(cè)124(33.33)術(shù)前CA125/(U/mL)0.382* >35263(11.50) ≤3560(0)手術(shù)范圍0.0003* 保守性手術(shù)(保留卵巢)84(0.50) 根治性手術(shù)241(0.04)臨床分期0.027 Ⅰa期252(8.00) Ⅰb期62(33.30) Ⅰc期11(1.00)病理類型0.788 交界性漿液性囊腺瘤163(27.27) 交界性黏液性囊腺瘤112(12.50) 交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤21(50.00) 交界性Brenner瘤20(0) 交界性透明細(xì)胞樣腫瘤10(0)微浸潤0.0149* 有63(50.00) 無261(3.84)微乳頭0.568* 有142(14.29) 無181(5.55)術(shù)后化療0.534* 有100(0) 無223(13.64)

＊Fisher精確檢驗。

關(guān)于BOTs，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)[12]指南建議可行保留生育功能手術(shù)+全面分期手術(shù)，有研究示保留卵巢是影響B(tài)OTs復(fù)發(fā)的高危因素[13]。本研究中復(fù)發(fā)高危因素包括腫瘤分期Ⅰc期、微浸潤及保守性手術(shù)。3例復(fù)發(fā)患者的共同特點是術(shù)中行卵巢囊腫剝離手術(shù)，與文獻(xiàn)報道相同。

BOTs為低度惡性腫瘤，多為Ⅰ期[14]，對晚期BOTs患者，方秀麗等[15]研究示術(shù)后輔助化療有效。本資料中10例行術(shù)后輔助化療無復(fù)發(fā)；22例未行化療，術(shù)后3例復(fù)發(fā)，兩者的復(fù)發(fā)率比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.534)，提示術(shù)后是否行化療并不影響復(fù)發(fā)率，但本研究中資料有限，仍需更多更大樣本的隨機對照來評估術(shù)后化療的利弊。

總之，隨著對BOTs 的不斷認(rèn)識，需更多證據(jù)規(guī)范及完善現(xiàn)有診療方案，據(jù)診斷結(jié)果選擇合理術(shù)式及術(shù)后治療方案，從而改善預(yù)后，提高BOTs患者生存率。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 李小飛,張帆,顧倩,等.卵巢交界性腫瘤中b-FGF的表達(dá)及其與微血管密度的關(guān)系[J].皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2012,31(4):284-287.

[2] DU BOIS A,EWALD-RIEGLER N,DE GREGORIO N,etal.Borderline tumors of the ovary:A cohort of the Arbeitsgmeinschaft Gynakologische Onkologie(AGO)Study Group[J].European Journal of Cancer,2013,48(8):1905-1914.

[3] RIOPEL JK，MARIA LC，SIMON H，etal.WHO Classification of Tumors of Female Reproductive Organs[M].4th ed.Geneva：WHO Press,2014：18-33.

[4] 李仲均,黃麗珊,黃素然,等.B細(xì)胞易位基因 1 在卵巢上皮性腫瘤中的表達(dá)及其對卵巢癌細(xì)胞株增殖和凋亡的影響[J].廣東醫(yī)學(xué),2014，35(15):2396-2399.

[5] 陳慧,王晶.卵巢交界性腫瘤的臨床特征及診治進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,23 (17):2525-2528.

[6] TIWARI RK,SAHA K,MUKHOPADHYAY D,etal.Evaluation of Preoperative Serum Levels of CA 125 and Expression of p53 in Ovarian Neoplasms:A Pr-ospective Clinicopathological Study in a Tertiary Care Hospital[J].The Journal of Obstetrics and Gynecology of India,2016,66(2):107-114.

[7] LEARY A，PETRELLA MC，PAUTIER P,etal.Adjuvant platinum -based chemotherapy for borderline serous ovarian tumors with invasive implants[J].Gynecol Oncol,2014,132(1):23-27.

[8] UZAN C,NIKPAYAM M,RIBASSIN-MAJED L,etal.Influence of histological sbtypes on the risk of an invasive recurrence in a large series of stage I borderline ovarian tumor including 191 conservative treatments[J].Ann Oncol,2014,25(7):1312-1319.

[9] BLACK JD,ALTWERGER GH,RATNER E,etal.Management of Borderline Ovarian Tumors Based on Patient and Tumor Characteristics[J].Gyneco Obstet Invest,2015,81(10):1495-1502.

[10] SKATES SJ,GREENE MH,BUYS SS,etal.Early Detection of Ovarian Cancer using the Risk of Ovarian Cancer Algorithm with Frequent CA125 Testing in Women at Increased Familial Risk-Combined Results from Two Screening Trials[J].Clin Cancer Res,2017,23(14):3628-3637.

[11] 熊娟.探討腫瘤標(biāo)志物(CA153、CA199、CA125、CEA)聯(lián)合檢測對乳腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌的診斷價值[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2017,33(1):93-94.

[12] 程曉東,謝幸.婦科惡性腫瘤手術(shù)圍手術(shù)期特殊管理[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2014,30(11):846-849．

[13] KANAT-PEKTAS M，OZAT M，GUNGOR T,etal.Fertility outcome after conser-vative surgery for borderline ovarian tumors:a single center experience[J].Arch Gynecol Obstet,2011,284(5):1253-1258.

[14] CHANG C,CHEN J,CHEN W A,etal.Assessing the risk of clinical and pathologic factors for relapse of borderline ovarian tumours[J].Journal of Obstetrisand Gynaecology,2016，58(7)：1-5.

[15] 方秀麗,李娜,李云華.卵巢上皮型交界性腫瘤50例臨床分析[J].中國婦幼保健,2013,28(29):4793-4796.