李敬國,段愛雄,江啟安,汪志求,韓光鋒

(安徽醫(yī)科大學附屬安慶醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,安徽 安慶 246003)

肺癌在全世界癌癥死因中排第一位，其發(fā)病率逐年升高。肺癌與血栓之間有密切的聯(lián)系，國內(nèi)外均有文獻報道腫瘤細胞及因子有各種促凝活性，多種促凝機制也不斷被發(fā)現(xiàn)，活化的凝血因子又可促進腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移[1-2]。D-二聚體作為經(jīng)纖溶酶水解所生成的一種特異性降解產(chǎn)物，能反映體內(nèi)血液高凝狀態(tài)和纖溶亢進程度，對惡性腫瘤預后的判斷有無臨床意義值得探討。本文對2014年1月～2016年3月我科收治的晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者D-二聚體水平進行跟蹤監(jiān)測，直至患者死亡或者隨訪結(jié)束，探討D-二聚體水平與肺癌化療效果及預后的相關性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月～2016年3月在我科住院接受治療的84例晚期NSCLC患者，均經(jīng)病理或細胞學證實。其中男59例，女25例，年齡36～85歲，中位年齡60歲；腺癌54例，鱗癌30例。單部位轉(zhuǎn)移44例，多部位轉(zhuǎn)移40例。連續(xù)完成兩程化療并能評價療效者78例。首診即接受靶向治療并能評價療效者6例。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案 鱗癌患者分別選用吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱聯(lián)合鉑類或單藥方案；腺癌選用培美曲賽、多西他賽聯(lián)合鉑類或單藥，部分患者聯(lián)合使用抗血管生成藥恩度或貝伐珠單抗。

1.2.2 靶向治療藥物 選用厄洛替尼3例、吉非替尼2例、埃克替尼1例。

1.3 隨訪情況 隨訪截止2017年3月，隨訪時間為7～25個月，已死亡46例。

1.4 D-二聚體檢測方法 所有收集病例均空腹采集靜脈血，化療患者檢測時間為化療前1 d，兩程化療結(jié)束后1 d，隨后每1～2月隨訪檢測1次。接受靶向治療的患者每2月隨訪檢測1次。采用法國STAGO STA-R全自動血凝儀及配套試劑，應用免疫比濁法檢測患者血漿D-二聚體含量。

1.5 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，D-二聚體化療前后均數(shù)比較采用配對資料的秩和檢驗，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank檢驗，重復測量數(shù)據(jù)檢驗采用F檢驗，檢驗水準ɑ=0.05。

2 結(jié)果

2.1 NSCLC患者的D-二聚體基線水平與臨床病理特征的關系 84例NSCLC患者中D-二聚體水平升高34例(40.5%)，D-二聚體基線水平與是否多發(fā)轉(zhuǎn)移明顯相關(P<0.01，見表1)，而患者的年齡、性別、病理類型與D-二聚體水平差異的相關性無統(tǒng)計學意義。

表1 患者的臨床病理特征與D-二聚體關系

臨床病理特征nD-二聚體>0.5mg/L例數(shù)χ2P性別 男59240.0030.954 女2510年齡/歲 ≤6038131.1310.288 >604621病理 腺癌54191.7570.185 鱗癌3015轉(zhuǎn)移情況 多部位轉(zhuǎn)移402827.6270.000 單部位轉(zhuǎn)移446

2.2 療效評價 本研究中有78例NSCLC患者完成兩程化療并能評價療效，6例靶向治療患者均能評價療效。25例PR患者中20例患者D-二聚體水平下降，前后比較有統(tǒng)計學意義(P<0.01，表2)；19例PD患者中15例患者D-二聚體水平升高，前后比較也有統(tǒng)計學意義(P<0.01，表2)；40例SD患者中18例患者D-二聚體水平下降，前后比較差異無統(tǒng)計學意義。

表2 不同療效組患者的D-二聚體水平變化情況

療效評價nM(P25,P75)ZPPR250.43(0.35,1.41)0.25(0.21,0.68)4.1990.000SD400.45(0.36,1.30)0.48(0.38,1.15)0.410.682PD190.37(0.27,1.26)1.35(0.48,1.63)3.3980.001

2.3 不同D-二聚體水平NSCLC患者預后分析 84例患者中，D-二聚體水平正常(≤0.5 mg/L)和D-二聚體水平升高(>0.5 mg/L)的中位總生存時間分別為24.1月和16.0月(P<0.05,見圖1)。

圖1 不同D-二聚體水平患者的生存曲線

2.4 死亡患者死亡前D-二聚體水平 對已死亡患者D-二聚體水平整體進行統(tǒng)計分析，死亡前患者D-二聚體水平逐漸升高，經(jīng)重復測量數(shù)據(jù)的F檢驗，結(jié)果顯示各時間點之間差異有統(tǒng)計學意義(F=17.11，P=0.00，見表3)。

時間點nD-二聚體/(mg/L)死亡前463.96±2.20死亡前2月462.49±0.97死亡前4月451.60±0.70死亡前6月371.12±0.73死亡前8月330.93±0.66死亡前10月230.77±0.62死亡前12月150.57±0.40F17.11P0.00

3 討論

D-二聚體是纖維蛋白原經(jīng)過一系列酶水解產(chǎn)生的一種降解產(chǎn)物，并以復合物形式存在，故稱為二聚體，是鉸鏈的纖維蛋白溶解的一個特異性指標，其異常升高表明纖維蛋白溶解功能處于亢進狀態(tài)，多見于腫瘤的高凝狀態(tài)、器官移植后的相互排斥反應、腎臟疾病如糖尿病腎病、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)以及栓塞后的溶栓治療等。

腫瘤的發(fā)病與凝血功能狀態(tài)的關系尚不十分明確，但腫瘤的浸潤生長、血行轉(zhuǎn)移以及疾病發(fā)展過程與凝血狀態(tài)密切相關[3-4]。實驗室結(jié)果顯示在腫瘤的不同階段，纖維蛋白原的形成和溶解均非常活躍。毛德奎等發(fā)現(xiàn)晚期肺癌患者體內(nèi)纖維蛋白原、D-二聚體、纖溶酶原及激活劑等與凝血功能相關的物質(zhì)含量均較正常人增高[5]。另一項研究顯示D-二聚體水平高低與腫瘤原發(fā)灶大小、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、腫瘤分期相關[6]，與本研究結(jié)果基本相符。其機制可能為某些腫瘤細胞可釋放一些細胞因子，包括各種促凝因子，誘發(fā)血小板聚集的同時增加血液凝固性，使腫瘤患者處于高凝狀態(tài)。另外腫瘤新生血管是癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，腫瘤血管與正常血管相比有著明顯特點：內(nèi)皮細胞有缺損、基底膜少、生長快、管壁薄及通透性強等，這些因素促使大量腫瘤代謝產(chǎn)物包括細胞因子進入血液，進一步激活患者凝血系統(tǒng)。惡性腫瘤患者在凝血功能異常的基礎上常發(fā)生動靜脈血栓，靜脈炎等并發(fā)癥，加快病人死亡進程。李娜等通過對23例肺癌合并肺栓塞患者觀察研究，認為腫瘤本身通過所產(chǎn)生的細胞因子打破凝血-纖溶系統(tǒng)的平衡，導致血液一直處于高凝狀態(tài)，增加血栓形成的風險及概率，血栓栓塞尤其是肺栓塞也是晚期惡性腫瘤最常見的死亡原因之一[7]。

肺癌的病理與臨床分期直接影響患者預后，但并不能準確預測患者的生存期。國外研究顯示D-二聚體水平高的患者生存期均較短，在D-二聚體明顯增高時病情往往會急劇惡化，從而快速出現(xiàn)血管栓塞并發(fā)癥及死亡，所以D-二聚體可作為晚期非小細胞肺癌患者預后的一個預測因素[8-10]。我們的研究也顯示患者D-二聚體越高，生存期越短，同時我們發(fā)現(xiàn)患者死亡前12月D-二聚體水平開始緩慢增高，死亡前4月則明顯升高，所以筆者認為D-二聚體急劇升高則預示患者臨終狀態(tài)的到來。另外，我們還發(fā)現(xiàn)患者D-二聚體基線水平不影響化療效果，但化療后療效評價為緩解的患者D-二聚體水平有明顯的下降，化療后進展患者D-二聚體水平則明顯升高，國內(nèi)一些研究結(jié)果也表明D-二聚體可以作為判斷患者療效的指標[6,11]。對于治療過程中病情緩解或進展的患者，D-二聚體作為一個生化指標也許較影像學變化更早更靈敏，但尚需大樣本研究證實。

總之，D-二聚體作為腫瘤患者高凝狀態(tài)的分子標志物之一，其水平高低與患者的病情狀態(tài)及預后有明顯關系，但本研究因病例數(shù)少，隨訪時間短，是否可以對患者生存時間進行預測尚需要多中心、大樣本的臨床驗證。今后，對于D-二聚體基線高的腫瘤患者進行抗凝治療是否獲益也值得進一步探討。

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