姚 旭，黎 慧

心力衰竭（簡稱心衰）作為各種心臟病發(fā)展的嚴(yán)重階段，已成為我國心血管領(lǐng)域的重要公共衛(wèi)生問題。我國心衰的患病率為2%～3%，現(xiàn)癥患者約1000萬，其中近一半為射血分?jǐn)?shù)保存型心衰（HFpEF）[1]。肺動(dòng)脈高壓（PAH）在 HFpEF 患者較常見，其發(fā)生率為70%～83%[2-3]。PAH對(duì)傳統(tǒng)的治療藥物反應(yīng)差，隨著對(duì)其發(fā)病分子機(jī)制研究的深入，一些新藥開始用于臨床，包括內(nèi)皮素拮抗劑、前列腺素衍生物、磷酸二酯酶抑制劑等。波生坦為非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA），廣泛用于PAH的治療。本研究通過觀察HFpEF合并PAH患者服用波生坦前后3個(gè)月的6 min步行距離（6WMT）和心臟功能變化，探討波生坦對(duì)HFpEF合并PAH患者的療效。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2012年1月～2015年12月醫(yī)院收治的70例HFpEF患者，排除左心射血分?jǐn)?shù)＜50%，有中至重度主動(dòng)脈和二尖瓣疾病，冠心病或外周動(dòng)脈疾病，對(duì)研究用藥過敏者，及入組前1 w曾服用影響試驗(yàn)藥物者。按患者入組順序編號(hào)，采用奇偶數(shù)法隨機(jī)平均分為兩組。兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、血壓、研究期間藥物治療（β受體阻滯劑、ACEI/ARB、利尿劑）等比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05，表1），具有可比性。本研究由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，所有入組患者均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者入院后，均完成相關(guān)檢查，并均按ESC急慢性心衰指南[4]給予基礎(chǔ)治療，包括吸氧、鎮(zhèn)靜、強(qiáng)心、利尿等。觀察組給予波生坦片（瑞士Actelion制藥公司，注冊證號(hào)H20170013）125mg，2次/d；對(duì)照組給予安慰劑。兩組療程均為3個(gè)月。

表1 兩組一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前后，采用Vivid 3彩色多普勒超聲診斷儀（GE公司）檢查患者的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD），左室短軸縮短率（LVFS）；采用6MWT進(jìn)行運(yùn)動(dòng)耐量評(píng)估，具體方法是：患者在室內(nèi)沿著一條30m的直線距離來回往返走動(dòng)，終止指征包括胸痛、難以忍受的呼吸困難、腿抽筋、步履蹣跚、大汗、面色蒼白；采用改良Borg量表對(duì)呼吸困難進(jìn)行評(píng)分，0分：無感覺；6～9分：非常吃力。并同時(shí)抽取患者外周靜脈血5 ml，離心分離血清，置-80℃保存,采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者心率、6WMT和呼吸困難評(píng)分比較 治療前，兩組心率、6MWT、borg評(píng)分無顯著差異（P＞0.05）；治療后，對(duì)照組心率顯著降低（P＜ 0.05），而6WMT和borg評(píng)分無顯著變化（P＞0.05），但觀察組治療后心率、6WMT和呼吸困難評(píng)分均顯著改善，且均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。 見表2。

表2 患者治療前后心率、6WMT和呼吸困難評(píng)分比較

2.2 患者心臟功能指標(biāo)及hs-CRP比較 治療前，兩組LVEF、LVEDD、LVFS及血清hs-CRP水平無顯著差異（P＞0.05）；治療后，上述指標(biāo)均有不同程度的改善，但觀察組LVEF和LVFS明顯高于對(duì)照組，而LVEDD及血清hs-CRP水平則明顯低于對(duì)照組（P＜ 0.05）。 見表 3。

表3 患者治療前后心臟功能指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，觀察組發(fā)生呼吸困難3 例（8.5%），外周水腫2例（5.7%），胸腔積液1例（2.8%），未見轉(zhuǎn)氨酶升高。均不需停藥處理。

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道，約有30%～50%的心衰患者為HFpEF[5]。由于心衰患者肺靜脈長期充血，導(dǎo)致大多數(shù)HFpEF患者都患有肺動(dòng)脈壓增加，并隨后發(fā)展為PAH。有文獻(xiàn)表明，PAH是這個(gè)群體病死率的主要決定因素，是HFpEF一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)[6]。心衰患者常伴有內(nèi)皮功能受損[7]，一氧化氮、前列環(huán)素等擴(kuò)張肺血管的物質(zhì)減少，血管內(nèi)皮素（ET-1）及血栓素A2等縮血管物質(zhì)增多，最終導(dǎo)致肺血管重構(gòu)甚至閉塞，從而導(dǎo)致肺小血管阻力增高。波生坦是一種口服給藥的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，其對(duì)PAH的治療價(jià)值已被證實(shí)[8]，而在心血管疾病領(lǐng)域的應(yīng)用有待研究。本研究發(fā)現(xiàn)，使用波生坦后，觀察組心率顯著下降，并伴有呼吸困難評(píng)分和6min步行距離顯著改善，這些指標(biāo)的改善幅度顯著大于未用波生坦的對(duì)照組，與毛曉宇等[9]的研究結(jié)果一致，進(jìn)一步證實(shí)波生坦可改善HFpEF患者活動(dòng)耐量和呼吸困難。

文獻(xiàn)報(bào)道波生坦可導(dǎo)致患者頭痛、面色潮紅、肝功能異常、下肢水腫、低血壓、心悸等不良反應(yīng)，肝功能異常為其主要不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，使用波生坦7個(gè)月，約有4.2%患者轉(zhuǎn)氨酶上升至正常值的8倍[10]。本研究中，觀察組中出現(xiàn)呼吸困難3例，外周水腫2例，胸腔積液1例，未見轉(zhuǎn)氨酶升高，表明125mg，2次/d的波生坦相對(duì)安全。為了避免患者長期服用波生坦后肝功能受損，服藥期間應(yīng)密切監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶等肝功指標(biāo)。

綜上所述，波生坦可改善HFpEF合并PAH患者的心功能和運(yùn)動(dòng)耐量；盡管治療期間出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，但并不影響該藥物的使用。對(duì)于合并PAH的HFpEF患者，波生坦是一個(gè)可供選擇的臨床藥物。但由于本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間短，因此，研究結(jié)果還有待大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證。

【參考文獻(xiàn)】

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