常 力，朱振剛

（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院呼吸科，天津 300193）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種由多種細胞和細胞因子參與的氣道慢性炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，近80%的哮喘患者急性發(fā)作與呼吸道病毒感染有關(guān)，呼吸道病毒感染是導致哮喘患者急性發(fā)作的主要病因之一[1-2]。因此，呼吸道病毒感染相關(guān)性哮喘（RVA）的抗病毒治療是本病治愈的重要環(huán)節(jié)，筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)加用中藥抗病毒制劑銀翹散對治療RVA具有良好的療效。為進一步探討銀翹散抗病毒治療對改善氣道炎癥的作用機制，本課題應用銀翹散聯(lián)合常規(guī)西藥治療觀察了68例RVA患者，以了解臨床療效及銀翹散對RVA患者Th1/Th2細胞因子的變化，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 68例RVA患者為2013年12月—2015年12月在呼吸科門診就診患者，采用隨機數(shù)字表法將其分為2組，治療組36例，女16例，男20 例，平均年齡（37.7±14.2）歲，病程 3 個月～12 a，平均5.5 a哮喘控制測試（ACT評分）均＜20分；對照組 32例，女 15例，男 17例，平均年齡（38.5±12.7）歲，病程 3 個月～14 a，平均 6.3 a，ATC 評分均＜20分。2組性別、年齡、病程、ACT評分[3]比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 RVA診斷標準 支氣管哮喘診斷標準參照2008年制定的《支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案)》[4]。RVA診斷并具有以下特點：1）患者發(fā)作前2～3 d有上呼吸道感染癥狀。2）患者外周血白細胞計數(shù)（WBC）正常，淋巴細胞比例增高。3）鼻咽分泌物脫落細胞病毒抗原陽性。中醫(yī)診斷標準參照2002年制定的《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中哮病診斷標準。

1.3 納入標準 1）符合輕、中度支氣管哮喘診斷標準，處于急性發(fā)作期，并符合RVA診斷特點，中醫(yī)診斷符合哮病診斷標準。2）近1個月內(nèi)未應用影響療效評定的中、西藥或其他治療方案。3）年齡14～65歲。4）自愿受試，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）合并嚴重心、腦、肝、腎疾病。2）病情危重需機械通氣者、肺性腦病者。3）妊娠、哺乳期婦女。4）已知對處方中某些藥物過敏者。

1.5 治療方法 2組均參照《支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案）》[4]給予常規(guī)西藥治療，治療用藥包括脫離變應源、同時給予支氣管舒張劑（可使用速效β2-受體激動劑和/或抗膽堿能藥物，如沙丁胺醇、特布他林、溴化異丙托品等）緩解癥狀、吸入用糖皮質(zhì)激素等西藥常規(guī)治療，對合并細菌感染患者，即有明確細菌感染證據(jù)患者，如發(fā)熱、咯吐膿性痰或氣道分泌物中發(fā)現(xiàn)病原微生物等，依據(jù)《支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案）》要求及患者實際情況選擇應用抗菌藥物，給予第二代頭孢菌素（如頭孢呋辛、頭孢克洛等）或呼吸喹諾酮類抗菌藥物（如左氧氟沙星、莫西沙星等）口服3～5 d。治療組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上給予銀翹散湯劑口服，每日1劑，早晚分服，治療周期為10 d。治療期間密切監(jiān)測患者血、尿常規(guī)及肝、腎功能。銀翹散藥物組成：連翹 15 g，金銀花 15 g，桔梗 15 g，薄荷10 g，竹葉 15 g，生甘草 9 g，荊芥穗 9 g，淡豆豉 15 g，牛蒡子10 g，由天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院中藥房制備為湯劑。

1.6 觀察指標及方法 兩組患者均于治療前及治療10 d后檢測相關(guān)指標。采用2005年美國胸科學會（ATS）25分制 ACT 評分評價[2]：ACT 評分由經(jīng)過專業(yè)培訓的醫(yī)師對患者治療前后進行評分。肺功能檢測：在治療前后進行肺功能測量并記錄第1秒時間肺活量（FEV1）、一秒率（FEV1/FVC%）、呼氣峰流速（PEF）。中醫(yī)證候療效：療程前后參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中關(guān)于哮證標準進行中醫(yī)癥狀積分評價[5]。Th1/Th2細胞因子檢測：兩組患者分別于開始用藥第1天和第10天清晨抽取空腹靜脈血5 mL，離心后取上清-80℃保存待檢測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測患者血清分泌性免疫球蛋白 A（sIgA）、白介素（IL）-4、干擾素（IFN-γ）的濃度，并計算IFN-γ/IL-4 比值。sIgA、IL-4、IFN-γ細胞因子ELISA試劑盒由美國Thermo Fisher公司生產(chǎn)，實驗步驟嚴格按照說明書進行。根據(jù)吸光度（A）值及標準曲線方程算出 sIgA、IL-4、IFN-γ的含量。

1.7 療效判定標準 ACT采用25分制評價[2]：25分為哮喘完全控制，20～24分為良好控制，20分以下為未控制。肺功能改善情況：FEV1、FEV1/FVC%、PEF。中醫(yī)證候有效率：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]標準，按尼莫地平法:積分比（%）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，積分比＞95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，積分比＞70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，積分比＞30%：無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，積分比≤30%。Th1/Th2細胞因子變化情況：檢測并觀察治療前后患者血清中的sIgA、IL-4、IFN-γ、IFN-γ/IL-4 細胞因子變化情況。

1.8 不良反應 觀察兩組患者治療的不良反應及治療前后兩組患者血、尿常規(guī)及肝、腎功能。

1.9 統(tǒng)計方法 所得資料運用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件進行處理。計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用率表示，組間比較用χ2檢驗。p＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后ACT評分比較 治療后，兩組患者的哮喘癥狀均有明顯改善，ACT評分均增高。與對照組比較，治療組的ACT評分增高明顯，具有統(tǒng)計學差異（p＜0.05）。治療后，治療組（33/36）控制率明顯高于對照組（23/32），差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。結(jié)果見表1。

表1 兩組治療后ACT評分情況比較Tab.1 Comparison of ACT scores between two groups after treatment

2.2 治療前后兩組患者肺功能指標比較 治療前，兩組肺功能無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組的肺功能均得到明顯改善（p＜0.05），且治療組在FEV1/FVC、PEF方面優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。治療組FEV1雖較對照組升高，但無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表 2。

表2 治療前后兩組患者肺功能指標比較Tab.2 Comparison of lung function between two groups of patients before and after treatment（

表2 治療前后兩組患者肺功能指標比較Tab.2 Comparison of lung function between two groups of patients before and after treatment（

注：兩組治療前比較，△P＞0.05；同組治療前后比較，*p＜0.05；治療后，與對照組治療后比較，#p＜0.05。

組別對照組例數(shù)32時間 FEV1（L） FEV1/FVC（%） PEF（mL/min）治療前 1.57±0.14 69.81±5.84 302.62±87.35治療組36治療后 2.23±0.14* 79.81±7.42* 336.48±98.73*治療前 1.56±0.15△ 68.75±5.41△ 303.23±85.67△治療后 2.65±0.16* 89.71±6.52*# 359.47±94.51*#

2.3 中醫(yī)證候療效比較 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較，治療組治療前為（13.1±4.16）分，治療后為（27.3±3.70）分，治療組治療前為（12.6±3.58）分，治療后為（34.8±4.42）分，治療后兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。治療后治療組中醫(yī)證候有效率為94.44%（34/36），明顯高于對照組的71.87%（23/32），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。結(jié)果見表3。

表3 中醫(yī)證候療效比較Tab.3 Comparison of effective rate of TCM syndrome

2.4 Th1/Th2細胞因子變化比較 治療前，兩組的Th1/Th2細胞因子水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組的Th1/Th2細胞因子較治療前均得到改善（p＜0.05）；在治療后，治療組sIgA因子增高較對照組明顯（p＜0.05），IFN-γ、IFN-γ/IL-4 細胞因子較對照組降低明顯，具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05），IL-4細胞因子較對照組無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表4。

3 討論

支氣管哮喘是多種細胞及炎癥因子參與的慢性氣道炎癥性疾病，其慢性炎癥導致氣道高反應、氣道痙攣和狹窄，從而引起反復發(fā)作性喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀。哮喘急性發(fā)作多與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運動等有關(guān)，而大多數(shù)哮喘發(fā)作并非由細菌感染引起[4，6]。研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道病毒與哮喘急性發(fā)作的發(fā)生有密切關(guān)系，因此呼吸道病毒相關(guān)性哮喘是哮喘急性發(fā)作的重要誘導因素[6]。銀翹散是清代醫(yī)家吳鞠通根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》“風淫于內(nèi)，治以辛涼，佐以苦甘；熱淫于內(nèi)，治以咸寒，佐以甘苦”理論創(chuàng)制的經(jīng)典辛涼解表方，由連翹、金銀花、桔梗、薄荷、竹葉、生甘草、荊芥穗、淡豆豉、牛蒡子9味藥組成，具有辛涼解表、清熱解毒功效[7]。現(xiàn)主要用于治療流行性感冒、流行性腮腺炎、扁桃體炎、急性上呼吸道感染等?；谂R床應用，在機制研究上主要集中在解熱鎮(zhèn)痛抗炎、抗病原微生物以及免疫干預等方面[8-9]。20世紀80年代已發(fā)現(xiàn)銀翹散對天花粉所致的皮膚被動過敏反應有明顯抑制作用[10]，近期研究亦發(fā)現(xiàn)銀翹散不僅具有抗病毒的效應[11-12]，還可增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能、增加外周血中CD4+T細胞的數(shù)量[13-15]。因此本研究采用銀翹散治療RVA取得了良好的臨床療效。

Th1和Th2是Mossman[16]在1989年根據(jù) T細胞分泌因子的不同提出兩個功能亞群，Thl主要分泌IL-2、IFN-γ等，參與調(diào)節(jié)細胞免疫，介導細胞免疫應答，參與遲發(fā)型超敏反應，反應炎癥的損害程度；Th2 主要分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13，介導體液免疫應答，與疾病的進展、慢性化有關(guān)[17-18]，Th1/Th2表達的平衡是整個機體免疫系統(tǒng)平衡的關(guān)鍵。其中，IL-4和IFN-γ是一對相互拮抗的細胞因子，是反映Thl和Th2細胞亞群平衡的重要標志。在機體遭受攻擊時不同的抗原會誘導Th1/Th2某一亞群功能的增強或減弱，從而出現(xiàn)免疫偏移，這種偏移與哮喘、肺炎、上呼吸道感染等多種疾病密切相關(guān)[19]。本臨床研究發(fā)現(xiàn)，應用銀翹散的治療組具有較好的臨床療效，可明顯改善患者ATC評分、肺功能及中醫(yī)證候。研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組的Th1/Th2細胞因子較治療前均得到改善（p＜0.05）；在治療后，治療組 sIgA 增高較對照組明顯（p＜0.05），IFN-γ、IFN-γ/IL-4細胞因子較對照組降低明顯（p＜0.05），這提示銀翹散聯(lián)合常規(guī)西藥治療RVA的臨床療效優(yōu)于單用常規(guī)西藥治療，可能與銀翹散能使患者增高的IFN-γ及IFN-γ/IL-4比值降低，從而逆轉(zhuǎn)Thl/Th2的失衡，減少機體的免疫炎癥損傷，同時銀翹散可增加sIgA分泌，減輕氣道炎癥，從而達到清除病原體相關(guān)。

表4 Th1/Th2細胞因子治療前后比較Tab.4Comparison of Th1/Th2 before and after treatment（

表4 Th1/Th2細胞因子治療前后比較Tab.4Comparison of Th1/Th2 before and after treatment（

注：兩組治療前比較，△P＞0.05；同組治療前后比較，*p＜0.05；治療后，與對照組治療后比較，#p＜0.05。

組別 例數(shù) 時間肺功能sIgA（μm/mL） IL-4（μm/mL） IFN-γ（pg/mL） IFN-γ/IL-4對照組 32 治療前 0.17±0.04 11.34±1.63 95.52±18.41 11.85±1.92治療后 0.23±0.05* 12.57±1.23 87.84±23.59* 8.47±2.72*治療組 36 治療前 0.18±0.03△ 11.09±1.38△ 93.67±20.75△ 11.26±2.73△治療后 0.33±0.07*# 14.83±2.86* 76.12±16.46*# 5.32±1.27*#

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