楊 昆，孫志良，隆雪明

(1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙 410128；2.湖南省獸藥飼料監(jiān)察所，湖南長(zhǎng)沙 410006；3.湖南省獸藥工程技術(shù)研究中心，湖南長(zhǎng)沙 410128)

泰地羅新(tildipirosin)，國際化學(xué)命名為20-脫氧-23-脫氧-5-氧-[3,6-二脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-20,23-二-1-哌啶基泰樂內(nèi)酯，分子式為C41H71N3O8，分子質(zhì)量734.025 u，熔點(diǎn)為 192℃(CAS No.328898-40-4)，是荷蘭英特威公司開發(fā)的動(dòng)物專用16環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素，是泰樂菌素衍生化產(chǎn)物。目前，作為動(dòng)物專用藥、以商品名Zuprevo的泰地羅新注射液相繼在歐盟國家和美國[1]批準(zhǔn)使用，而在中國尚未批準(zhǔn)。鑒于泰地羅新對(duì)引起豬、牛呼吸道疾病的致病菌具有較顯著的抗菌活性和穩(wěn)定的藥學(xué)性質(zhì)，有較大的市場(chǎng)開發(fā)和應(yīng)用前景，本文擬概述泰地羅新近年來的一些研究情況，以便于泰地羅新新產(chǎn)品的開發(fā)和應(yīng)用。

1 合成

泰地羅新是繼替米考星和乙酰異戊酰泰樂菌素后，由泰樂菌素半合成制備的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。歐盟報(bào)道中，主要由泰樂菌素碘化和哌啶反應(yīng)得到泰地羅新[2]；也有報(bào)道，用還原劑將泰樂菌素還原后，得到雷諾菌素化合物，再經(jīng)過調(diào)節(jié)酸堿度的變化、與三苯基膦發(fā)生取代反應(yīng)以及最終在堿性條件下，通過氨化反應(yīng)制得泰地羅新[3]；有工藝稱將堿化泰樂菌素，經(jīng)過一系列的溶解、水解、萃取和合成反應(yīng)生產(chǎn)泰地羅新[4]；與替米考星的合成相似的途徑是，以酒石酸泰樂菌素為原料，先制備出23-羥基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)脂，再在亞硝酸鈉、乙酸酐等作用下制備14-醛基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)脂，再用哌啶以及正庚烷漿化后，制得泰地羅新[5]，此方法簡(jiǎn)便、高效，利于工業(yè)化生產(chǎn)。與替米考星不同之處在于：替米考星和泰樂菌素都含有6-脫氧-D-阿洛糖，而泰地羅新是用2個(gè)哌啶環(huán)基在20和23位形成替換[1]。由于對(duì)泰樂菌素碘化或乙酰化，可能因?yàn)榭臻g阻滯作用，阻止了內(nèi)脂環(huán)的破裂；或哌啶化增強(qiáng)了整個(gè)分子的親脂性，使得泰樂菌素衍生物容易被吸收和穿透細(xì)菌的細(xì)胞膜而發(fā)揮更好的抗菌活性[6-7]。

2 藥效學(xué)研究

2.1 抗菌譜及作用機(jī)制

泰地羅新抗菌作用與泰樂菌素相似，對(duì)革蘭陽性菌和部分革蘭陰性菌均具有較強(qiáng)的抑菌作用，對(duì)致豬、牛呼吸系統(tǒng)疾病的病原菌尤其敏感，如多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、副豬嗜血桿菌、溶血性曼海姆菌、睡眠嗜組織菌、支原體、螺旋體、布魯菌等，泰地羅新的抑菌作用機(jī)理與泰樂菌素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物相同，能與敏感菌的核蛋白體50 S亞基相結(jié)合，抑制、阻止核蛋白肽鏈的合成和延長(zhǎng)，進(jìn)而影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。但需注意的是，由于泰地羅新具有3個(gè)堿性氨基基團(tuán)，在不同的pH條件下，可形成不同帶電形式，電荷量是破壞細(xì)菌脂質(zhì)的溶解度和穿透革蘭陰性菌外膜關(guān)鍵因素，因此泰地羅新在體外抑菌活性受pH影響較大，在酸性條件下，氨基基團(tuán)質(zhì)子化，致使泰地羅新抑菌活性降低；在堿性條件下，具有較高的抑菌活性[8]。泰地羅新體外抗菌活性(MIC50、MIC90)，據(jù)報(bào)道與泰樂菌素和替米考星相比較，對(duì)多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌等革蘭陰性菌具有更好的抗菌作用[1]。但是，對(duì)胸膜肺炎放線桿菌的抑菌作用不如泰樂菌素和替米考星。

表1 替米考星、泰樂菌素和泰地羅新體外抗菌活性(MIC50，MIC90)

2.2 泰地羅新藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究

為能夠制定安全、合理的給藥方案、更好地促使泰地羅新的臨床應(yīng)用以及避免耐藥性產(chǎn)生，開展了對(duì)泰地羅新藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究。與藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究相關(guān)的兩組參數(shù)：24 h內(nèi)藥時(shí)曲線下面積/藥物最小抑菌濃度(AUC24 h/MIC)和藥物峰濃度/藥物最小抑菌濃度(Cmax/MIC)。對(duì)于濃度依賴性藥物，確定AUC24 h/MIC和Cmax/MIC在合適的區(qū)間內(nèi)，以達(dá)到最好的療效，而對(duì)于時(shí)間依賴型藥物，藥物濃度以及藥時(shí)曲線下面積對(duì)治療影響不大，關(guān)鍵在保持藥物大于或等于MIC藥物濃度的時(shí)間，使藥物充分和細(xì)菌接觸。藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)綜合研究，能有效、直觀地闡明時(shí)間、藥物濃度和效應(yīng)三者間關(guān)系，優(yōu)化給藥方案和劑量，實(shí)現(xiàn)療效最佳化并減少不良反應(yīng)的發(fā)生[9]。孫美珍等[10]采用20種給藥方案考察泰地羅新抗菌效應(yīng)，以多殺性巴氏桿菌(CVCC1669)感染小鼠，皮下注射泰地羅新，結(jié)果表明，泰地羅新對(duì)細(xì)菌的抑菌效果與AUC24 h/MIC相關(guān)性最好(R2=0.851 4)，用WinNonlin軟件進(jìn)一步對(duì)泰地羅新抗菌作用和AUC24 h/MIC進(jìn)行擬合分析[11-12]，表明泰地羅新在體內(nèi)的抗菌效果優(yōu)于體外。

3 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

目前，泰地羅新主要在豬、牛和綿羊進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。與泰樂菌素和替米考星不同的是，泰地羅新口服用藥吸收率較低，主要給藥方式是肌肉注射和皮下注射。泰地羅新的藥動(dòng)學(xué)特征是：給藥吸收迅速，達(dá)峰快，體內(nèi)消除時(shí)間長(zhǎng)，生物利用度高，脂溶性高，組織穿透力強(qiáng)，分布容積大，在肺組織、支氣管道中藥物濃度高、半衰期4 d～6 d，有效濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，這種藥物吸收分布特性，特別適合治療動(dòng)物肺炎等呼吸系統(tǒng)感染性疾病。EMA進(jìn)行了泰地羅新在牛、豬的藥代動(dòng)力學(xué)研究[2]，對(duì)牛以每千克皮下注射4.00 mg泰地羅新水針劑(Zuprevo?180 mg/mL)，得到Tmax是23 min、最大血藥濃度Cmax是0.7 μg/mL，泰地羅新在組織中的消除半衰期T1/2為9 d，平均滯留時(shí)間MRTlast為6 d，絕對(duì)生物利用度為78.9% ，由消除計(jì)算得到的分布容積Vd/F為49.4 L/kg和血漿清除率CL/F為144 mL/h/kg。對(duì)豬得到與牛相似的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，但T1/2為4 d， MRTlast為4 d，時(shí)間相對(duì)縮短。在國內(nèi)，廖遠(yuǎn)軍等[13]對(duì)泰地羅新注射液進(jìn)行了在豬體內(nèi)，不同濃度泰地羅新給藥的比較藥動(dòng)學(xué)研究，通過給豬肌肉注射2、4、8 mg/kg 體重 3個(gè)不同劑量，分別得到Tmax、Cmax、T1/2與國外報(bào)道的相一致結(jié)果，而AUC參數(shù)更優(yōu)，說明生物利用度可能更高。而數(shù)據(jù)中，中劑量組參數(shù)最優(yōu)，與濃度依賴血漿蛋白結(jié)合有關(guān)。孫美珍等[14]對(duì)健康豬肌肉注射泰地羅新注射液(4 mg/kg 體重)，得到主要藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，說明了泰地羅新注射液在健康豬體內(nèi)吸收迅速、達(dá)峰時(shí)間快，消除周期長(zhǎng)，分布廣泛。但是，與已有報(bào)道進(jìn)行比較，各實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)差異比較大，這可能與試驗(yàn)區(qū)域、試驗(yàn)用動(dòng)物品種以及藥物使用輔料差異有關(guān)。同時(shí)，為闡明泰地羅新在健康和感染情形下在小鼠血液、肺等組織中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化，進(jìn)行了進(jìn)一步藥動(dòng)學(xué)研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：泰地羅新在健康的和感染的小鼠達(dá)峰時(shí)間Tmax、消除半衰期T1/2、平均滯留時(shí)間MRT和同劑量下Cmax均無顯著性差異，但是在感染小鼠血漿Vz//F和CL/F分別是30.015 L/kg±6.729 L/kg，1.362 L/h/kg±0.212 L/h/kg，都顯著性大于健康小鼠，而同劑量情形下，藥時(shí)曲線下面積AUC，顯著性小于健康小鼠。試驗(yàn)結(jié)果顯示，無論在健康或者感染情形下，對(duì)泰地羅新的吸收和分布，都不產(chǎn)生影響。而容積分布、清除率和藥時(shí)曲線下面積的差異的原因，目前還不是很明確。泰地羅新廣泛分布于組織中，在組織中的藥物濃度要比在血漿中高，同時(shí)隨著對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究的深入，同泰拉霉素、替米考星和加米霉素等相比，泰地羅新與肺組織、支氣管等具有更高的親和力，并能在一定時(shí)間內(nèi)具有更高的藥效且消除率更低，消除緩慢的優(yōu)勢(shì)。最新研究報(bào)道關(guān)于泰地羅新在豬扁桃體的藥代動(dòng)力學(xué)[15]，對(duì)扁桃組織的藥物動(dòng)力試驗(yàn)很少見諸報(bào)道，通過對(duì)豬肌肉注射泰地羅新，得到在扁桃體內(nèi)的半衰期T1/2是295 h，血漿中為207 h，扁桃體和血漿中藥時(shí)曲線下面積AUC分別為837.796 μg/(mL·h)，8.556 μg/(mL·h)。以上各研究表明，泰地羅新都展現(xiàn)了吸收迅速，達(dá)峰快，體內(nèi)消除時(shí)間長(zhǎng)，生物利用度高的藥動(dòng)學(xué)特征，適合用于治療豬、牛肺炎等呼吸系統(tǒng)感染性疾病。

EMA以泰地羅新同位素標(biāo)記物分別對(duì)泰地羅新在牛、豬體內(nèi)藥物分布和轉(zhuǎn)化進(jìn)行了代謝研究[2]，并比較了在不同種屬動(dòng)物間代謝物的差異。其結(jié)果是，泰地羅新在豬、牛的代謝途徑相似，不具有明顯差異性；經(jīng)過體內(nèi)代謝，絕大部分泰地羅新以原形隨糞便和尿液排出體外，少部分經(jīng)過水解開環(huán)后，經(jīng)過去甲基化、羥基化等一些列過程，同大環(huán)內(nèi)酯類藥相似的代謝途徑被代謝排出體外。

3 不良反應(yīng)

該藥吸收迅速，在肺組織中藥物濃度高，半衰期4 d～6 d，有效濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，泰地羅新較少出現(xiàn)不良反應(yīng)，也鮮見對(duì)該藥不良反應(yīng)報(bào)道。EMA[2]對(duì)牛用10倍推薦劑量(40 mg/kg 體重)單次皮下注射，同時(shí)1周之內(nèi)依次皮下注射劑量4、2、20 mg/kg 體重(1、3、5倍臨床劑量)，結(jié)果顯示，除了注射部位短暫的臨床不適、腫脹和疼痛之外，未見到其他的不良反應(yīng)。同樣，對(duì)豬肌肉分別注射8、12、20 mg/kg 體重泰地羅新，在8 mg/kg 體重和12 mg/kg 體重劑量組中觀察到輕微的抑制現(xiàn)象，在20 mg/kg 體重劑量組中，出現(xiàn)了全身性的肌肉震顫、不能站立、行為異常等表現(xiàn)，在25 mg/kg 體重甚至更高劑量中，出現(xiàn)了死亡現(xiàn)象。泰地羅新大部分以原形藥物伴隨著糞便和尿液排出體外，用量少以及用藥次數(shù)少，該藥的副作用、毒性作用一般不明顯，即使對(duì)牛和豬高劑量使用，動(dòng)物也表現(xiàn)出了良好的耐受性。

4 檢測(cè)方法及殘留研究

目前，還未見獸藥典收載對(duì)泰地羅新相關(guān)檢測(cè)方法，但已有較多文獻(xiàn)報(bào)道了泰地羅新在血漿、肺組織、扁桃體以及肌肉中的檢測(cè)方法。陳紅麗等[16]開發(fā)了高效液相色譜法測(cè)定泰地羅新含量的檢測(cè)方法，通過對(duì)方法指標(biāo)的考察，得到了一種效能高、靈敏度高的檢測(cè)泰地羅新含量的方法，為藥典含量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)制定提供了基本方法。對(duì)泰地羅新在動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究的實(shí)施，合適、靈敏、準(zhǔn)確的檢測(cè)方法的建立是重要的先決條件之一。為研究泰地羅新在豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，M Rose等[17]以氘代泰地羅新為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)，分別建立泰地羅新在豬、牛血漿、肺組織以及支氣管等檢測(cè)方法；廖遠(yuǎn)軍[13]以泰樂菌素為內(nèi)標(biāo)參照物質(zhì)，建立了泰地羅新在豬血漿中的液質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)方法；孫美珍[10]對(duì)泰地羅新在健康和感染小鼠體內(nèi)的比較藥代動(dòng)力學(xué)，建立了小鼠血漿、肺泡灌洗液以及肺組織中的液質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)方法，通過對(duì)方法性能的評(píng)價(jià)，最終對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠組織樣品實(shí)施檢測(cè)，取得了很好的結(jié)果。Torres F等[15]對(duì)豬扁桃體、血漿中泰地羅新建立了液質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)方法，并得到了泰地羅新在豬扁桃體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。同時(shí)液質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)方法靈敏度高、選擇性好、性能穩(wěn)定，前處理方式簡(jiǎn)便、快捷，日漸成為藥物藥代動(dòng)力學(xué)方法研究中重要的檢測(cè)工具。

歐盟通過對(duì)泰地羅新代謝研究后，確定以泰地羅新為殘留標(biāo)識(shí)物。為系統(tǒng)性研究豬體內(nèi)泰地羅新消除規(guī)律[18]，劉偉[19]建立了在豬肌肉、腹脂、肝臟和腎臟等組織中液質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)方法，通過對(duì)高效液相色譜串聯(lián)電噴霧三重四級(jí)桿質(zhì)譜條件的優(yōu)化，確定了豬組織中HPLC-MS/MS檢測(cè)條件；又開發(fā)了快捷的樣品前處理方法[20]，建立起了檢測(cè)豬組織中泰地羅新的濃度方法，適用于研究泰地羅新在豬可食性組織的殘留消除，這既填補(bǔ)了當(dāng)前國內(nèi)對(duì)泰地羅新在動(dòng)物體內(nèi)組織殘留研究空白，也為制定泰地羅新注射液肌肉注射給藥后在豬的休藥期提供了試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，泰地羅新在組織中殘留濃度從高到低依次為注射部位、腎臟、肝臟、腹脂和肌肉。綜合歐盟規(guī)定泰地羅新在豬肌肉、腹脂、肝臟、腎臟的最大殘留限量(MRL)分別為1 200、800、5 000、10 000 μg/kg規(guī)定，建議按4 mg/kg 體重劑量肌肉注射泰地羅新后，在豬的休藥期為10 d，這與EMA報(bào)道結(jié)論相近[2]。

5 耐藥性研究

對(duì)泰地羅新耐藥性研究是指細(xì)菌多次接觸泰地羅新，出現(xiàn)對(duì)泰地羅新敏感性下降甚至消失的現(xiàn)象，致使泰地羅新對(duì)耐藥菌的療效降低或無效。目前，由于國內(nèi)暫無泰地羅新在生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用，僅少量文獻(xiàn)[21]對(duì)泰地羅新耐藥性問題進(jìn)行研究。國外，Michael G B等[22]、Emmerich I U[23]對(duì)抑制蛋白合成能力強(qiáng)于替米考星、泰拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥的泰地羅新耐藥性展開研究，考察已知的2種大環(huán)內(nèi)酯類藥耐藥基因erm(42)和msr(E)-mph(E)對(duì)泰地羅新耐藥性，結(jié)果顯示，只有msr(E)-mph(E)基因段時(shí)，泰地羅新對(duì)多殺性巴氏桿菌、溶血性曼海姆菌 MIC值基本無變化，而以erm(42)基因片段單獨(dú)存在和erm(42)、msr(E)-mph(E)混合存在時(shí)，多殺性巴氏桿菌、溶血性曼海姆菌對(duì)泰地羅新具有明顯的耐藥性。泰地羅新半衰期長(zhǎng)，容易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。為促進(jìn)泰地羅新的開發(fā)與應(yīng)用，應(yīng)及時(shí)開展抗生素后效應(yīng)[24]、防突變濃度和突變選擇窗等的研究[25]，更完整的評(píng)價(jià)泰地羅新的藥理性質(zhì)。

6 展望

在我國，對(duì)泰地羅新尚處于研制評(píng)價(jià)階段，沒有臨床應(yīng)用。泰地羅新比其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物在治療豬、牛呼吸道疾病具有顯著的效果，藥效好，半衰期長(zhǎng)，生物利用度高。但是，由于泰地羅新口感性不好，無法同泰樂菌素、替米考星一樣，作為混飼和混飲給藥的形式使用，劑型單一，限制了其在臨床上的應(yīng)用。隨著對(duì)泰地羅新藥理性質(zhì)的深入研究，新的制劑不斷開發(fā)，良好的臨床應(yīng)用價(jià)值也會(huì)得到充分的體現(xiàn)。

參考文獻(xiàn):

[1] Andersen N M,Poehlsgaard J,Warrass R,Douthwaite S.Inhibition of protein synthesis on the ribosome by tildipirosin compared with other veterinary macrolides [J].Antimicrob Agents and Chemother,2012,56(11):6033-6 doi:10.1128/AAC.01250-12.

[2] EMA.Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (EMA/CVMP/91406 2011)[DB/OL].http://www.ema.europa.eu docen GB/document library/Summary of opinion Initial authori sation/veterinary/002009/WC500103295.pdf.

[3] 余貴菊,董澤武,王 勇,等.一種泰地羅新的制備方法.CN 105384788A [P].2016.

[4] 趙伯龍.一種泰地羅新的合成方法.CN 105440093 A[P].2016.

[5] 何林華,向 毅,陳小林,等.一種泰地羅新的制備方法及其中間體化合物.CN 104558076A [P].2015.

[6] 尤啟冬,張鐵民,李青山.藥物化學(xué)[M].北京：中國輕工業(yè)出版社,2011：325-330.

[7] 劉小艷,楊利軍,邱 電,等.畜禽專用抗生素替米考星[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2007，28(4):101-104.

[8] Cox S R,McLaughlin C,Fielder A E,et al.Rapid and prolonged distribution of tulathromycin into lung homogenate and pulmonary epithelial lining fluid of Holstein calves following a single subcutaneous administration of 2.5 mg/kg bodyweight [J].Int J Appl Res Vet Med,2010,8:129-137.

[9] 張 敏,方平飛.藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)模型在臨床合理用藥的應(yīng)用價(jià)值分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37(9):881-884.

[10] 孫美珍.泰地羅新在小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)/藥效學(xué)研究[D].廣東廣州：華南農(nóng)業(yè)大學(xué),2016.

[11] Moreno I,Ochoa D,Roman M,et al.Effect of truncating AUC at 12,24 and 48 hr when evaluating the bioequivalence of drugs with a long half-life[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol,2016,118(1):53-57.

[12] Grabowski T,Raczynska-Pawelec A,Starosciak M,et al.Correlation of elimination fraction area under the curve with total body clearance[J].Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2016， 41(1):9-18.

[13] 廖遠(yuǎn)軍.泰地羅新注射液在豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D].吉林長(zhǎng)春：吉林大學(xué),2015.

[14] 孫美珍,曾長(zhǎng)福,劉 偉,等.泰地羅新注射液在豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué).中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)獸醫(yī)藥理毒理學(xué)分會(huì)第十一屆會(huì)員代表大會(huì)暨第十三次學(xué)術(shù)討論會(huì)與中國毒理學(xué)會(huì)獸醫(yī)毒理專業(yè)委員會(huì)第五次學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C].湖南長(zhǎng)沙：2015.

[15] Torres F,Santamaria R,Jimenez M,et al.Pharmacokinetics of tildipirosin in pig tonsils [J].J Vet Pharmacol Ther,2016,39:199-201.

[16] 陳紅麗,馬 軍,張 萍,等.高效液相色譜法測(cè)定泰地羅新的研究[J].畜牧與獸醫(yī),2016,48(6)：86-88.

[17] Rose M,Menge M,Bohland C,et al.M Pharmacokinetics of tildipirosin in porcine plasma,lung tissue,and bronchial fluid and effects of test conditions on in vitro activity against reference strains and field isolates ofActinobacilluspleuropneumoniae[J].J Vet Pharmacol Ther，2013，36:140-153.

[18] 徐 維,曾振靈,權(quán) 丹.磺胺對(duì)甲氧嘧啶和二甲氧芐啶在肉雞體內(nèi)的殘留消除[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，37(8):49-56.

[19] 劉 偉.泰地羅新肌注后在豬體內(nèi)的殘留消除研究[D].廣東廣州:華南農(nóng)業(yè)大學(xué),2016.

[20] 姚 凱,張 偉,楊琳燕,等.免疫親和色譜與固相微萃取聯(lián)用技術(shù)研究進(jìn)展[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，37(1):88-92.

[21] Lei Z,Fu S,Yang B,et al.Comparative transcriptional profiling of tildipirosin-resistant and sensitiveHaemophilusparasuis[J].Scientific Reports,2017, 7(1):7517.

[22] Michael G B,Eidam C,Kadlec K,et al.Increased MICs of gamithromycin and tildipirosin in the presence of the genes erm(42) and msr(E)-mph(E) for bovine Pasteurella multocida andMannheimiahaemolytica[J].Antimicrob Chemother,2012 ,67:1555-1561.

[23] Emmerich I U.New drugs for horses and production animals in 2011[J].Tierarztliche Praxis Ausgabe G,Grosstiere/Nutztiere,2012,40(5):301-308.

[24] Kanayama S,Okamoto K,Ikeda F,et al.Bactericidal activity and post-antibiotic effect of ozenoxacin againstPropionibacteriumacnes[J].J Infect Chemother,2017,23(6):374-380.

[25] 李淑梅,郝海玲,白有杰.喹諾酮類藥物對(duì)豬沙門菌防耐藥變異濃度的研究[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2013,34(3):76-79.