張慧琴，姚 敏，吳道勛，施米麗，劉 熙,2*

(1.大理大學藥學與化學學院，云南大理 671000；2.云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點實驗室，云南大理 671000；3.滇西應用技術(shù)大學，云南大理 671000)

美洲大蠊(Periplanetaamericana)別名蟑螂，屬昆蟲綱蜚蠊目蜚蠊科蜚蠊屬昆蟲，入藥始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。近年來，國內(nèi)外學者在美洲大蠊有效成分的提取分離、結(jié)構(gòu)鑒定、藥理活性、基因表達及質(zhì)量控制方面的研究取得了較好的成績[1]。現(xiàn)以美洲大蠊為原料開發(fā)的制劑如康復新液、肝龍膠囊、心脈隆注射液、消癥益肝片等系列新藥已廣泛用于臨床。

1 化學成分研究

化學成分是美洲大蠊發(fā)揮活性的物質(zhì)基礎。美洲大蠊化學成分研究始于20世紀80年代初，目前已知的主要有蛋白質(zhì)、脂肪酸、核酸、多糖、信息素、昆蟲神經(jīng)肽、異黃酮等。

1.1 蛋白質(zhì)與氨基酸

蛋白質(zhì)是生命活動的最基本物質(zhì)，氨基酸則被認為是蛋白質(zhì)合成的基石[2]。研究者[3]采用氨基酸自動分析儀和氨基酸比值系數(shù)法測定美洲大蠊中游離氨基酸和水解氨基酸的種類及含量，結(jié)果顯示美洲大蠊富含谷氨酸、賴氨酸、門冬氨酸等18種氨基酸，其中必需氨基酸含量占氨基酸總量的35.37%，藥效氨基酸含量高達45.43%。

1.2 核苷類物質(zhì)

核苷類物質(zhì)是構(gòu)成RNA和DNA的前體物質(zhì)，是生物氧化和能量代謝中的能源物質(zhì)，也是抗腫瘤和抗病毒藥物的中間體[4]。目前，美洲大蠊中已分離鑒定出含有肌苷、腺苷、尿嘧啶、次黃嘌呤等核苷類成分[5]。

1.3 信息素

美洲大蠊向體外釋放的信息素主要有性信息素和聚集信息素。性信息素由直腸墊分泌細胞產(chǎn)生，主要為Periplanone A、B、C、D(結(jié)構(gòu)如圖1所示)，成分多屬于倍半萜類[6]。腺體分泌的聚集信息素由引誘劑和滯留劑兩部分組成，主要為氨類、有機酸類和小分子烴類化合物，但不同種類蟑螂的聚集信息素存在著不同程度的種間效應[7]，其中性引誘劑結(jié)構(gòu)如圖1所示。

1.4 脂肪與脂肪酸

脂肪與脂肪酸在昆蟲進化過程中起著重要作用，現(xiàn)已報道美洲大蠊油脂中主要由烷烴類、脂肪酸類及其酯類化合物組成，且不飽和脂肪酸類化合物含量較高；脂肪酸及其酯中又以油酸含量最高，亞油酸、棕櫚酸、3-二十碳炔含量次之。飽和脂肪酸有十六烷酸，不飽和脂肪酸有十八碳二烯酸和十八碳烯酸。其中亞油酸為人體必需脂肪酸，有防治冠心病和降血脂的作用，棕櫚酸和油酸也是常見的膳食脂肪酸[8-9]。

1.5 糖類

糖類化合物具有多種藥理活性，包括抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能、抗消化性潰瘍、抗衰老、神經(jīng)保護作用等作用[10]。目前鹽提法和稀堿法是美洲大蠊多糖提取的主要方法，在此基礎上研究者[11]采用紫外-可見分光光度法測出美洲大蠊中含有大量的氨基葡萄糖類化合物，采用苯酚硫酸法測出美洲大蠊多糖的含量高達 45.65 mg/g。李夸巧等[12]從美洲大蠊中分離得到具有體外抗肝纖維化作用的活性提取物ML-D中化學成分也主要含黏多糖。

圖1 美洲大蠊信息素主要成分Fig.1 The major pheromone components of Periplaneta americana

1.6 多肽

1.6.1 昆蟲神經(jīng)肽 昆蟲神經(jīng)肽及其受體能夠調(diào)控昆蟲發(fā)育、滯育、代謝、變態(tài)、生殖等一系列生理過程[13]。內(nèi)分泌神經(jīng)肽原肛肽是從美洲大蠊中分離得到第一個具肌刺激活性的神經(jīng)肽。后續(xù)研究中又從美洲大蠊中分離檢測到如咽側(cè)體抑制神經(jīng)肽、焦激肽、FaRPs肽、激肽、臟腑周激肽等一系列重要的昆蟲神經(jīng)肽[6]。

1.6.2 抗菌肽 昆蟲抗菌肽是昆蟲在受到微生物侵襲時刺激產(chǎn)生的最主要的免疫應答因子，具有抗細菌、抗真菌、抗病毒和抗腫瘤等活性[14]。李飛棟等[15]采用改進的聚丙烯酰胺凝膠電泳對美洲大蠊抗菌肽進行分離，檢測到3種抗菌肽的分子質(zhì)量分別為6.1、16.1、20.0 ku。

1.6.3 環(huán)肽 研究者[16-17]從美洲大蠊提取物中共分離得到12個環(huán)肽成分，分別鑒定為8-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one,cyclo-(L-Phe-L-Pro),cyclo-(Pro-Ile),cyclo-(L-Pro-D-Leu),brevianamide F,cyclo-(Ile-Ala),cyclo-( L-Val-L-Pro),cyclo-( L-Pro-L-Tyr),cyclo-(Trp-Val)-dipeptide,(-)-(1S,3S)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline-3-carboxylic acid,cyclo-(Tyr-Gly),3,6-dimethyl-2,5-diketopiperazine。

1.7 其他

美洲大蠊中除含有以上成分外，還含有常量元素(如鉀、鈉、鈣、砷、鉛、鎂、磷)、酶類(如蛋白酶、葡聚糖酶、酯酶、木瓜蛋白酶、淀粉酶、消化酶等)、細胞色素、有機酸、幾丁質(zhì)、碳酸鈣、維生素、甲殼素、鞏膜素、異黃酮、表皮生長因子等多種成分。

2 藥理活性研究

對美洲大蠊化學成分的深入研究是為了更好的研究其藥理活性，其主要藥理活性如下。

2.1 促進組織修復

眾多研究者對美洲大蠊提取物及其制劑在促進組織修復作用方面的研究發(fā)現(xiàn)，其外用對燙傷、燒傷、褥瘡等有促進肉芽組織生長，改善局部血液循環(huán)，促進炎性物質(zhì)清除和創(chuàng)面壞死組織脫落的作用，在促進創(chuàng)面愈合同時又避免瘢痕形成[18]；內(nèi)服對潰瘍有促進黏膜再生、縮短潰瘍修復時間的作用，對結(jié)腸炎可通過調(diào)節(jié)相關(guān)炎癥因子如NF-KB、IL-1β、IL-4，從而抑制Thl介導的炎癥反應，進而發(fā)揮促進組織修復作用[19]。

2.2 抗腫瘤

眾多美洲大蠊體外對腫瘤細胞增殖抑制作用研究結(jié)果顯示，美洲大蠊提取物對肺癌細胞株NCI-H460和NCI-H446均有較好的細胞毒活性，且能誘導細胞周期發(fā)生阻滯。對肝癌細胞株SMMC-7721、紅白血病細胞株K562、人結(jié)腸癌細胞株HCT116 、鼻咽癌細胞株CNE、肺癌細胞株A549和H125、口腔上皮癌細胞株KB均有不同程度的抑制作用，還可上調(diào)宮頸永生化上皮細胞H8的增殖抑制作用[20]；美洲大蠊體內(nèi)抗腫瘤也有很好的效果，張丹等[21]用美洲大蠊提取物治療S180肉瘤和H22肝癌的荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)其對S180肉瘤小鼠抑瘤率達55.61%，對H22肝癌小鼠的抑瘤率達46.23%。進一步研究發(fā)現(xiàn)，美洲大蠊也可抑制裸鼠人肝細胞Bel-7402移植瘤的血管生成，調(diào)控Lewis肺癌細胞接種小鼠的細胞周期和凋亡基因，誘導細胞凋亡，使抑瘤率高達81.08%[22]。同時，美洲大蠊與環(huán)磷酰胺聯(lián)合給藥能在提高藥物抑瘤效果的同時增強機體免疫力，具有減毒增效作用[23]。

2.3 提高免疫力

美洲大蠊可作用于免疫系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié)達到提高免疫力的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在免疫器官方面，美洲大蠊對正常小鼠免疫器官無明顯作用，但能提高荷瘤小鼠和環(huán)磷酰胺所致免疫低下小鼠的免疫器官指數(shù)；在免疫細胞方面，美洲大蠊水提物可提高小鼠巨噬細胞的吞噬功能，提高CD4+與CD8+T細胞在正常動物外周血中的比值，美洲大蠊抗腫瘤活性部位CⅡ-3也有增加前胃癌細胞荷瘤小鼠T細胞與B細胞比例的作用[24]。康復新液可提高免疫活性細胞對特異性抗原應答的能力，提高巨噬細胞對雞紅細胞的吞噬功能，增加體液免疫中血清溶血素的生成，對補體溶血系統(tǒng)有較強的促進作用，對非特異性免疫中單核巨噬細胞碳粒清除能力也有顯著提高[25]；在免疫分子方面，康復新液能升高細胞因子 IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α，從而提高非特異性免疫功能[21]。

2.4 其他

美洲大蠊除以上藥理活性外，對革蘭陽性菌(如枯草芽胞桿菌ATCC6633、白色葡萄球菌、金黃色葡萄球菌)和革蘭陰性菌(如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌及牙齦卟啉單胞菌ATCC33277)均有較好的體外抑菌作用[26]；對肝硬化、肝纖維化、CCl4所致急性肝損傷等肝損傷有很好的療效[27]；且美洲大蠊提取物具有體外抗氧化能力和自由基清除的能力，能夠改善機體的功能，提高細胞活性[28]。

3 展望

美洲大蠊作為傳統(tǒng)藥用昆蟲，入藥歷史悠久，藥用價值廣泛。隨著醫(yī)藥科學研究的不斷深入，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)美洲大蠊不僅在藥物開發(fā)上具有廣闊前景，同時其抑菌作用、促進組織修復作用明顯，可作為洗漱用品和護膚品有效活性成分，其解酒、養(yǎng)胃、提高免疫力的功能可開發(fā)成保健品。另外，美洲大蠊富含多種氨基酸，蛋白含量達65%，也是寵物、珍稀動物和名貴水產(chǎn)品養(yǎng)殖等的優(yōu)良餌料。目前，云南、四川、安徽、山東等省區(qū)已經(jīng)建成大規(guī)模的美洲大蠊人工養(yǎng)殖基地，以美洲大蠊為中心的產(chǎn)業(yè)鏈現(xiàn)已初步形成，但其基礎研究仍有欠缺。首先，美洲大蠊有多種藥理活性，但是目前還未分離得到確切的活性化合物單體；其次，對已知活性部位及其制劑的深入研究需要進一步闡明其作用機制和藥效物質(zhì)基礎，并建立穩(wěn)定可靠的質(zhì)量控制標準，為美洲大蠊進一步開發(fā)利用提供理論支持。當然，對美洲大蠊的研究還在繼續(xù)深入，2016年四川好醫(yī)生藥業(yè)和四川大學共同發(fā)布了美洲大蠊全基因組研究的階段性成果，加之新技術(shù)新設備的不斷出現(xiàn)，預示著人們將會對美洲大蠊有更加全面的認識，將有更多以美洲大蠊為原料的藥用制劑、保健品、日化用品投入市場。

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