張麗杰，申 弘，胡 萌，張均倡,3△

(1. 澳門科技大學(xué)，中國(guó) 澳門 999078； 2. 廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院，廣東 珠海 519000； 3. 南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518000)

肝硬化是慢性肝病的終末期，一旦發(fā)生并發(fā)癥患者5年生存率常低于50%[1]，目前肝硬化的患病率在全世界大部分地區(qū)是不清楚的。近年來(lái)，全球肝硬化發(fā)病率有增長(zhǎng)趨勢(shì)[2]。美國(guó)最新研究，肝硬化患病率大概是0.27%[3]，我國(guó)肝硬化年發(fā)病率為17/10萬(wàn)，城市50～60歲男性肝硬化患者死亡率高達(dá)112/10萬(wàn)[4]。我國(guó)肝硬化患者中，由乙肝病毒感染引起者占60%[5]，肝硬化的治療目標(biāo)是抑制肝纖維化進(jìn)展和爭(zhēng)取早期肝硬化的逆轉(zhuǎn)，但是肝硬化到底能否“逆轉(zhuǎn)”，怎樣稱之為“逆轉(zhuǎn)”？目前仍存不同見解。

1 中西醫(yī)學(xué)肝硬化的概念及分期

1.1 中醫(yī)學(xué)肝硬化概念

古代中醫(yī)并無(wú)“肝硬化”之名，“肝葉硬”與肝硬化形成的病因病機(jī)相符。肝葉硬在中醫(yī)最早出于清·高鼓峰的《醫(yī)宗己任編·四明心法》，其中述“肝藏血，血少則肝葉硬”[6]。肝硬化早期屬于中醫(yī)“脅痛”“積聚”“癓積”等范疇，晚期屬于“臌脹”“黃疸”等范疇[7]。我國(guó)現(xiàn)存最早的醫(yī)學(xué)理論著作《黃帝內(nèi)經(jīng)》中《素問(wèn)·刺熱》曰：“肝熱病者，小便先黃，腹痛多臥，身熱……脅滿痛”，明確指出上述證候與肝臟病變有關(guān)。

1.2 西醫(yī)學(xué)肝硬化概念

西醫(yī)中“肝硬化”或“硬化”即“Cirrhosis”最早起源于希臘詞“Kirros”，意為“黃褐色的”，最初用于肝硬化的大體形態(tài)描述[8]，后來(lái)用于說(shuō)明肝臟在慢性肝臟疾病過(guò)程中組織結(jié)構(gòu)破壞、肝功能紊亂的鏡下表現(xiàn)，并已沿用了200余年。1914年Mallory Frank Burr[9]提出肝硬化不僅是一個(gè)進(jìn)行性的慢性過(guò)程，還是一個(gè)最終產(chǎn)物。1977年國(guó)際肝病病理學(xué)組織進(jìn)一步將肝硬化定義為“肝彌漫性纖維化以及正常肝組織結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓＝Y(jié)節(jié)為特征的病理改變”。該組織還指出，肝硬化是一種慢性、進(jìn)行性疾病過(guò)程，最終導(dǎo)致門靜脈高壓與肝細(xì)胞功能衰退[10]。這個(gè)概念國(guó)內(nèi)外基本一直沿用至今。

1.3 肝硬化分期

根據(jù)肝硬化臨床表現(xiàn)和病變特點(diǎn)，西醫(yī)學(xué)肝硬化分為代償期和失代償期，代償期多屬于中醫(yī)癥積范疇, “脅痛”“積聚”“癓積”等證候符合早期肝硬化的臨床表現(xiàn)；失代償期出現(xiàn)腹水則屬于“臌脹”范疇，“臌脹”“黃疸”等證候則符合晚期肝硬化的臨床表現(xiàn)[11]?，F(xiàn)代病理學(xué)家認(rèn)為，應(yīng)用病理生理的方法評(píng)價(jià)各種慢性晚期肝臟疾病，比單純籠統(tǒng)地概括為肝硬化這樣一個(gè)病理學(xué)術(shù)語(yǔ)更符合臨床實(shí)際。2011年美國(guó)肝病年會(huì)[12]建議使用“進(jìn)展期肝病(Chronic liver disease of advanced stage)代替“肝硬化”(Cirrhosis)，并將其分為三期，即進(jìn)展期肝病無(wú)消退征象、進(jìn)展期肝病伴消退征象和終末期肝病。然而要更改“肝硬化”這樣一個(gè)世界范圍通用的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，成功地達(dá)成廣泛共識(shí)并運(yùn)用到臨床上，可能還需假以時(shí)日。

結(jié)合既往的研究和臨床我們認(rèn)為，將肝硬化患者分成三期，即臨床前代償期、代償期和失代償期會(huì)更全面、更符合臨床實(shí)際[13]。臨床前代償期患者即指參照目前臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不能診斷，但根據(jù)肝臟大體形態(tài)學(xué)改變(目視下肝臟表面結(jié)節(jié)的形成)或組織病理學(xué)改變，可以確診為肝硬化的患者，此類患者屬于代償期，有別于臨床可診斷的代償期肝硬化患者，暫稱其為臨床前代償期，其意義在于這些患者經(jīng)過(guò)及時(shí)明確診斷后，部分患者通過(guò)積極的中西醫(yī)結(jié)合治療可有肝硬化“逆轉(zhuǎn)”的表現(xiàn)[13]，這對(duì)于肝硬化的臨床與科研都有十分重要的意義。

2 中西醫(yī)學(xué)肝硬化的形成機(jī)制

2.1 中醫(yī)學(xué)肝硬化形成機(jī)制

中醫(yī)認(rèn)為，肝硬化主要是邪毒侵襲、情志郁結(jié)、飲酒內(nèi)傷、勞欲過(guò)度、疫蟲感染、黃疸等失治，導(dǎo)致肝脾腎功能失調(diào)、正虛邪實(shí)，出現(xiàn)氣滯、血瘀、水停積于中焦而成，病位在肝涉及脾、腎、三焦，病變多虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)。關(guān)幼波[14]認(rèn)為，肝硬化本于氣虛血滯、絡(luò)脈不通、氣血不行則肝血虛，肝內(nèi)肝外肝之纏絡(luò)、孫絡(luò)、毛絡(luò)內(nèi)外血行不暢[15]、水精代謝不利，從而形成瘀、痰、水、毒及精血虧少肝葉失養(yǎng)而成“肝葉硬”。

2.2 西醫(yī)學(xué)肝硬化形成機(jī)制

肝纖維化是慢性肝損傷的修復(fù)反應(yīng)，由于炎癥的反復(fù)發(fā)生與修復(fù)，細(xì)胞外基質(zhì)沉積和代謝失衡可導(dǎo)致肝纖維化進(jìn)行性加重而發(fā)生肝硬化，甚至肝功能衰竭[16]。肝纖維化的表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過(guò)度沉積，它是肝硬化的基礎(chǔ)。肝星狀細(xì)胞(HSC)是肝纖維化時(shí)ECM的主要來(lái)源細(xì)胞，其增殖和激活是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)[17]。肝硬化的病理特點(diǎn)是假小葉形成，肝纖維化和肝硬化表面看假小葉存在與否似乎是質(zhì)的區(qū)別，但實(shí)際上是由于纖維間隔的逐漸增粗、變寬所致，是量不斷積累的結(jié)果，兩者共同發(fā)展的過(guò)程是ECM的沉積大于分解，其逆轉(zhuǎn)就需要ECM分解大于沉積，使肝臟中的纖維組織逐漸變少直至消失[18]。

3 中西醫(yī)學(xué)肝硬化的逆轉(zhuǎn)問(wèn)題探討

3.1 逆轉(zhuǎn)的含義

肝硬化逆轉(zhuǎn)早期多用“Reversal”，指肝硬化后期病理組織學(xué)恢復(fù)到正常肝臟組織結(jié)構(gòu)，這類文獻(xiàn)報(bào)道目前很少見，其概念在該領(lǐng)域一直存在質(zhì)疑[19]。2006年Scott L.Friedman[20]嘗試用“Regression”代替“Reversal”，Regression寓指肝纖維化或肝硬化中的纖維化程度較之前減少，沒(méi)有規(guī)定逆轉(zhuǎn)的幅度或者要求組織學(xué)恢復(fù)到正常，對(duì)應(yīng)的臨床概念是達(dá)到纖維化穩(wěn)定或面對(duì)持續(xù)的肝損傷沒(méi)有進(jìn)展，這一概念容易令人接受。但目前將Reversal和 Regression進(jìn)行嚴(yán)格區(qū)別應(yīng)用不能完全做到，肝硬化究竟能不能逆轉(zhuǎn)目前還沒(méi)有肯定的結(jié)論。

結(jié)合目前肝硬化可逆轉(zhuǎn)與不可逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)存觀點(diǎn)及我們既往臨床與科研觀察結(jié)果[13]，對(duì)于肝硬化逆轉(zhuǎn)我們認(rèn)為應(yīng)該引入廣義和狹義的概念理解。狹義的肝硬化逆轉(zhuǎn)概念是指肝硬化特征性病理改變(大體形態(tài)學(xué)的結(jié)節(jié)或組織學(xué)的假小葉)的消失，同時(shí)伴有臨床癥狀和體征的消失，英文可借用“Reversal”。廣義的肝硬化逆轉(zhuǎn)概念既是指肝硬化特征性病理改變的穩(wěn)定或緩解甚至消失(包含狹義的肝硬化逆轉(zhuǎn))，也指肝硬化患者臨床癥狀、體征及客觀檢測(cè)指標(biāo)(包括血清學(xué)的血常規(guī)、生化、凝血時(shí)間、肝纖指標(biāo)等；影像學(xué)的超聲、CT、MRI等)的穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，英文可借用“Regression”。從狹義角度講，肝硬化的逆轉(zhuǎn)還未見到足夠的臨床依據(jù)；從廣義角度講，肝硬化的逆轉(zhuǎn)是肯定的、客觀存在的，這在臨床及相關(guān)研究中大量存在。

3.2 肝硬化不可逆轉(zhuǎn)的論點(diǎn)

1936年Cameron GR[21]在CCl4致鼠肝硬化模型試驗(yàn)中得出結(jié)論，肝硬化發(fā)展有兩個(gè)階段，第一階段是前肝硬化可逆轉(zhuǎn)階段(a pre-cirrhotic reversible stage)，其組織學(xué)特點(diǎn)很難與肝硬化區(qū)分；第二階段是肝臟肝硬化階段(a cirrhotic stage)，一旦達(dá)到這個(gè)階段肝硬化就不能再逆轉(zhuǎn)。后有學(xué)者[22]研究認(rèn)為，肝硬化不可逆轉(zhuǎn)是由肝內(nèi)門脈血管吻合所決定的，亦有學(xué)者[23]強(qiáng)調(diào)酶在肝纖維化逆轉(zhuǎn)中的重要作用，暗示這是肝硬化不可逆轉(zhuǎn)的潛在關(guān)鍵因素，而淡化了細(xì)胞吞噬作用。目前多項(xiàng)研究認(rèn)為，早期肝硬化可以逆轉(zhuǎn)，晚期則不能逆轉(zhuǎn)。肝硬化一旦間隔新生血管形成并形成假小葉，門靜脈壓力明顯升高將不能逆轉(zhuǎn)[24]。從病理學(xué)定義角度來(lái)看，只要有假小葉存在，肝硬化診斷就存在，只要肝硬化的病理學(xué)診斷不改變，肝硬化可以逆轉(zhuǎn)是難以成立的。這些代表了西方醫(yī)學(xué)界常見的觀點(diǎn)。

“風(fēng)癆臌膈”四癥是千年來(lái)困擾中醫(yī)的“四大頑癥”，其中“臌癥”多是指肝硬化合并腹水。清·日本丹波元堅(jiān)撰《雜病廣要》稱臌脹為“死癥”：“其若久病羸乏，卒然脹滿，喘息不得，與夫臍心突起，或下利頻頻，百藥遍嘗，未見一愈者耳?！痹のＲ嗔种妒泪t(yī)得效方》曰：“脹滿得之未久，或脹或消……若臍心突起，利后復(fù)脹急，久病羸乏，喘息不得安，名曰脾胃俱敗，無(wú)有愈期。”元·朱震亨撰《格致余論》曰：“以其外雖堅(jiān)滿，中空無(wú)物，有似于鼓，其病膠固，難以治療?！睆堣粗稄埵厢t(yī)通》曰：“脈弦為肝克脾胃，脈實(shí)則脹，此屬實(shí)。關(guān)上脈虛即脹滿，此屬虛……虛數(shù)者不可治，實(shí)大浮洪者易治，沉微細(xì)小者難痊……脹而上則喘咳，下則泄瀉。脈浮大沉細(xì)，皆不治?！边@些中醫(yī)文獻(xiàn)的觀點(diǎn)說(shuō)明肝硬化發(fā)展到臌脹(即失代償期)后，很難治愈即不可逆轉(zhuǎn)。

3.3 肝硬化可以逆轉(zhuǎn)的論點(diǎn)

肝纖維化是各類肝實(shí)質(zhì)損害轉(zhuǎn)向肝硬化并持續(xù)進(jìn)展的共同而基本的環(huán)節(jié)，抗肝纖維化是阻止肝硬化發(fā)展的重要治療環(huán)節(jié)。2000年Wanless等[25]通過(guò)對(duì)肝硬化患者病理特征的形態(tài)學(xué)觀察，提出能夠反映肝硬化逆轉(zhuǎn)的8項(xiàng)病理特征，并從臨床提出了“肝臟修復(fù)復(fù)合體”的概念，同時(shí)認(rèn)為“不完全性間隔肝硬化”為肝硬化逆轉(zhuǎn)的結(jié)果而非肝硬化進(jìn)展過(guò)程，并列舉依據(jù)直觀地反映了肝實(shí)質(zhì)纖維區(qū)逆轉(zhuǎn)至正常的外觀過(guò)程，認(rèn)為許多不完全性間隔肝硬化的實(shí)例可能就是肝硬化逆轉(zhuǎn)后的形態(tài)。2005年Scott L.Friedman在“首屆國(guó)際中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議”的報(bào)告[26]中指出：“不僅肝纖維化是可逆的，肝硬化的可逆問(wèn)題也逐漸明晰起來(lái)。丙、乙、丁型肝炎和酒精性肝病所致肝硬化的可逆性，現(xiàn)已被很好地證明了?！?015年Bedossa[27]回顧了肝硬化形成過(guò)程中的病理特征,認(rèn)為小葉結(jié)構(gòu)向結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變只是肝硬化形態(tài)改變的一部分，因?yàn)檠茉偕?、血管重建、肝竇毛細(xì)血管化、竇周纖維化和代謝區(qū)域消失都會(huì)造成肝臟重要的功能性改變，而產(chǎn)生門靜脈高壓和失代償表現(xiàn)，并由此提出了肝硬化逆轉(zhuǎn)的三大機(jī)制，即膠原降解、肝細(xì)胞再生和小葉結(jié)構(gòu)重建。

中醫(yī)學(xué)在兩千年前《素問(wèn)·至真要大論》最早提出了積聚的總治療原則：“堅(jiān)者削之”“結(jié)者散之”“留者攻之”，還強(qiáng)調(diào)“大積大聚，其可犯也，衰其大半而止”，即攻治積聚不能傷正氣。宋·徽宗時(shí)期的《圣濟(jì)總錄》曰：“瘕者為瘕聚……凡使血?dú)獬翜艚Y(jié)而為病者，治須漸磨潰消，使氣血流通，則病可愈矣?！痹ぶ斓は兜は姆ā吩唬骸跋ダ卜e病，若下亦不退者，當(dāng)消積藥融化開，則積自消矣?！边@些經(jīng)典的中醫(yī)論點(diǎn)說(shuō)明肝硬化早期即積聚階段，經(jīng)對(duì)癥治療病情可以完全好轉(zhuǎn)，即可逆轉(zhuǎn)。

新中國(guó)成立后，我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者也陸續(xù)進(jìn)行了中醫(yī)藥防治肝硬化及抗肝纖維化的臨床實(shí)驗(yàn)研究, 并取得可喜的進(jìn)展。1982年姜春華[28]治療肝硬化患者1例，經(jīng)用活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、益氣養(yǎng)陰復(fù)方治療3個(gè)月，肝右葉結(jié)節(jié)全部吸收，全身癥狀亦改善，說(shuō)明肝硬化病變經(jīng)合理治療是可逆的。1997年王寶恩[29]研究中藥861合劑應(yīng)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，肝纖維化及早期肝硬化是可以逆轉(zhuǎn)的，中醫(yī)藥的療效是肯定的，其機(jī)理是消除炎癥，抑制肝星狀細(xì)胞活化，恢復(fù)細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解的失衡。2003年王寶恩[30]對(duì)中藥861合劑治療肝硬化進(jìn)行臨床研究，均于治療前及治療半年后進(jìn)行肝穿病理組織學(xué)研究并得出結(jié)論，肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率為S4期(肝硬化)75%，S3期(肝硬化前期)82%，S2期(纖維隔形成)78%，從而證實(shí)肝纖維化和早期肝硬化是可以用中醫(yī)藥治療而逆轉(zhuǎn)的。2017年趙國(guó)榮[31]自擬四逆軟肝方治療肝硬化，不論是血清學(xué)指標(biāo)還是影像學(xué)及肝臟瞬間彈性試驗(yàn)均證實(shí)肝硬化可以逆轉(zhuǎn)。

在我們的臨床實(shí)踐中，一個(gè)乙肝肝硬化代償期患者腹腔鏡下大體形態(tài)學(xué)顯示，肝臟表面彌漫性小結(jié)節(jié)樣改變，致密粗大的纖維組織條索樣增生(2004年第1次)。經(jīng)抗病毒及中藥抗肝纖維化治療后，肝臟表面結(jié)節(jié)消失至光滑、纖維組織也在變疏消散(2005年第2次、2009年第3次)。表1說(shuō)明在肝硬化的適當(dāng)時(shí)期，采用合理的治療是可以逆轉(zhuǎn)的。

4 我們的觀點(diǎn)

表11例乙肝肝硬化患者治療前后大體形態(tài)學(xué)改變情況

根據(jù)中醫(yī)文獻(xiàn)內(nèi)容及現(xiàn)代中西醫(yī)對(duì)肝硬化逆轉(zhuǎn)問(wèn)題的研究和臨床實(shí)際情況我們認(rèn)為，廣義的肝硬化逆轉(zhuǎn)是客觀存在的，狹義的肝硬化逆轉(zhuǎn)還需要時(shí)間及耐心觀察和期待，利用狹義和廣義的肝硬化逆轉(zhuǎn)概念來(lái)理解和分析相關(guān)問(wèn)題，可以有機(jī)地統(tǒng)一肝硬化逆轉(zhuǎn)的概念，減少相關(guān)工作的爭(zhēng)拗；運(yùn)用中藥抑制纖維的增生，同時(shí)促進(jìn)纖維的降解，是有可能延緩、阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化的。中藥含有多種成分，發(fā)揮作用往往具有多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，使其治療肝纖維化具備較好綜合療效優(yōu)勢(shì)。

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