王生萬,胡鏡清

(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所,北京 100700)

1 概述

陰陽學(xué)說是中醫(yī)理論的基礎(chǔ)和重要支柱之一。中醫(yī)學(xué)借用陰陽概括一切生命現(xiàn)象，解釋人體生理病理。就人體而言，陰陽具有時間和空間屬性。時間上，陰陽聯(lián)系著日節(jié)律、年節(jié)律等自然節(jié)律?！端貑枴穂1]81篇中有52篇、《靈樞》81篇中有62篇論及陰陽的時間特征?？臻g上，它聯(lián)系著人體陰陽在形體上下左右、臟腑內(nèi)外陰陽之氣多少和其功能的差異。任應(yīng)秋先生在1959年所著《陰陽五行》一書中談到人體陰陽時說：“臟腑內(nèi)外、形體內(nèi)外可以用陰陽的屬性來概括。[2]”《素問·天元紀(jì)大論》說：“陰陽之氣各有多少，故曰三陰三陽也?！比幦柺蔷S系陰陽時空關(guān)系的紐帶。

我們通過對蛋白質(zhì)組分子群篩選對比系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，從腦到脊髓再到臟腑(器)以及外周四肢的谷氨酸(Glu)系統(tǒng)和γ-氨基丁酸GABA系統(tǒng)的相對分布和協(xié)調(diào)為用顯示了上述陰陽屬性。

2 Glu和GABA系統(tǒng)

谷氨酸(glutame,Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最豐富的神經(jīng)遞質(zhì)。Glu存在于所有神經(jīng)元和體細(xì)胞中，Glu對突觸后細(xì)胞有極強(qiáng)的興奮作用，是主要的興奮性氨基酸(excitatory aminoacid，EAA)。在Glu轉(zhuǎn)化酶(GAD)的作用下，Glu轉(zhuǎn)化為GABA[3-6]。GABA是哺乳動物體內(nèi)最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)和體細(xì)胞。它對突觸后細(xì)胞起抑制作用，是主要的抑制性氨基酸(inhibitory aminoacid，IAA)。 Glu和GABA參與已知的各種分子途徑，參與調(diào)控神經(jīng)元和體細(xì)胞幾乎所有的活動。Glu、GABA與其他神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)的相互作用，調(diào)控細(xì)胞的興奮和抑制及其他分子過程。

Glu通過其促離子型受體GRINI(共22個)和促代謝型受體GRM(8個)介導(dǎo)其細(xì)胞的興奮性作用和相關(guān)生理功能。Glu轉(zhuǎn)運者SLC1A1、SLC1A2、SLC1A3、SLC1A6和SLC1A7把Glu從細(xì)胞外轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)，囊泡轉(zhuǎn)運者SLC17A6、SLC17A7、SLC17A8從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運Glu和其他遞質(zhì)到突觸前囊泡發(fā)揮共表型作用(co-phenotype)。GABA通過其促離子型受體GABAA(共19個)和促代謝型受體GABAB(共2個)介導(dǎo)細(xì)胞的抑制性。GABA轉(zhuǎn)運者SLC6A1、SLC6A11、SLC6A12和SLC6A13把GABA從細(xì)胞外轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)，囊泡轉(zhuǎn)運者SLC32A1從細(xì)胞質(zhì)共轉(zhuǎn)運GABA和其他遞質(zhì)到突觸前囊泡發(fā)揮共表型作用。GABA轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T)是GABA降解酶。

圖1顯示，Glu產(chǎn)生自三羧酸循環(huán)，谷氨酰胺酶(CLS)是其合成酶，Glu脫氫酶1(CLUD1)、Glu脫氫酶2(CLUD2)為其代謝酶。由于Glu經(jīng)GAD酶轉(zhuǎn)化為GABA，而Glu調(diào)節(jié)細(xì)胞興奮性，GABA調(diào)節(jié)細(xì)胞抑制性，GAD通過調(diào)控Glu向GABA的轉(zhuǎn)化而在分子水平對興奮和抑制起開關(guān)作用[4]。

圖1 Glu和GABA轉(zhuǎn)化示意圖(仿參考文獻(xiàn)4繪)

人體內(nèi)上述Glu、Glu合成酶、降解酶、表達(dá)在突觸前后的受體、轉(zhuǎn)運者、囊泡轉(zhuǎn)運者構(gòu)成Glu系統(tǒng)，GABA、GABA合成酶、降解酶、表達(dá)在突觸前后的受體、轉(zhuǎn)運者、囊泡轉(zhuǎn)運者構(gòu)成GABA系統(tǒng)。

在Glu和GABA系統(tǒng)中，Glu和GABA進(jìn)化高度保守，結(jié)構(gòu)緊密連接，化學(xué)簡潔高效，發(fā)育過程高度依從，功能互相對立、互相依從、互相消長、互相轉(zhuǎn)化，顯示了類似陰陽的屬性。本文將重點討論Glu/GABA系統(tǒng)分子在人體所顯示出的陰陽時空屬性。

3 Glu/GABA在晝夜節(jié)律中的陰陽變化時間屬性

在適應(yīng)自然界晝夜節(jié)律的長期進(jìn)化過程中，人類形成自身的生物節(jié)律。自然日夜節(jié)律對人體的影響是由光信號經(jīng)過視傳導(dǎo)系統(tǒng)把光信號轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號Glu和GABA，然后通過不同化學(xué)和生物電級聯(lián)傳導(dǎo)進(jìn)而觸發(fā)生物節(jié)律。

光刺激視網(wǎng)膜，視網(wǎng)膜引發(fā)一系列由日節(jié)律誘導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)，傳導(dǎo)至下丘腦主起搏器視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)，SCN輸出產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)。SCN是哺乳動物最主要的晝夜節(jié)律起搏器。圖2顯示[7]，在視網(wǎng)膜光由黑視蛋白陽性的固有感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(intrinsically photoreceptive ganglion cell，IPGCs)轉(zhuǎn)導(dǎo)為神經(jīng)信號，并沿著視網(wǎng)膜下丘腦束(retinohypothalamic tract，RHT)傳送到SCN核，引起神經(jīng)遞質(zhì)Glu釋放到SCN視網(wǎng)膜接收細(xì)胞。Glu活化N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，通過級聯(lián)反應(yīng)后將輸出電信號和化學(xué)信號經(jīng)輸出纖維投射到其他起搏器和顱內(nèi)其他結(jié)構(gòu)。

圖2 光周期分子和細(xì)胞基礎(chǔ)(由外界光引起的節(jié)律產(chǎn)生和陰陽)(轉(zhuǎn)自參考文獻(xiàn)7)

節(jié)律性SCN殼細(xì)胞包括一套分子鐘，由聯(lián)鎖的正負(fù)自調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)(如Per，Cry，Rev-Erba，BMAL1)驅(qū)動。它們由Glu和GABA系統(tǒng)級聯(lián)調(diào)節(jié)，精確地調(diào)控人體的時間節(jié)律，這符合陰陽日夜節(jié)律和人體陰陽節(jié)律相應(yīng)的時間特點。

黃昏到黎明的暗光觸發(fā)體內(nèi)褪黑素的產(chǎn)生，其受體引起級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生生理效應(yīng)，由此而產(chǎn)生的GABA引發(fā)睡眠。褪黑素是晝夜生理節(jié)律轉(zhuǎn)換的重要激素[8-9]，產(chǎn)生于松果體，其合成和分泌呈24 h周期性變化，高峰期在夜晚，與其相關(guān)的酶和中間產(chǎn)物均呈24 h周期變化。

圖3 褪黑素分泌的三個時相(仿參考文獻(xiàn)9繪)

圖3顯示，褪黑素分泌三個時相[9]，暗光褪黑素分泌開始(dim light melatonin onset，DLMO)；暗光褪黑素分泌消退(dim light melatonin onset，DLMOff)(亮光抑制褪黑素分泌，暗光刺激其分泌)和褪黑素合成消退(melatonin synthesis offset，SynOff)。SynOff是指褪黑素分泌開始下降的時間。SynOff由一個提示黎明(平旦)的單獨起搏器調(diào)節(jié)。平旦是陰消陽長的重要時間節(jié)點，中醫(yī)認(rèn)為平旦陽氣生。這一時相褪黑素顯示，分泌消長特征是人體夜節(jié)律分段的依據(jù)。腦所攝取的褪黑素濃集于中腦和丘腦下部，它增強(qiáng)腦吡多醛激酶(brain-pyridoxal kinase)的活性，從而促進(jìn)Glu脫羧形成GABA[10]。

把晝夜分為兩段，晝的變化對人體的影響是通過Glu系統(tǒng)，夜的變化對人體的影響是通過GABA系統(tǒng)。晝夜節(jié)律陰陽消長對應(yīng)人體生物節(jié)律陰陽的消長和轉(zhuǎn)化。平旦是陰陽轉(zhuǎn)化的一個重要的轉(zhuǎn)折節(jié)點(上述SynOff)。

4 Glu/GABA形體解剖及其功能協(xié)調(diào)的陰陽空間分布屬性

4.1 Glu/GABA 在腦、脊髓和軀干四肢功能的陰陽空間分布屬性

脊髓是神經(jīng)系統(tǒng)把大腦的信號傳遞到外周組織的中繼站。由大腦和小腦傳出的Glu和GABA化學(xué)信號，通過神經(jīng)纖維經(jīng)脊髓中繼傳導(dǎo)到外周器官和組織，作用于外周組織不同受體，產(chǎn)生不同的生理作用，它們的分布顯示了明顯的位置特征。

分子解剖學(xué)顯示，大腦皮層錐體細(xì)胞傳出Glu能纖維[11],易化伸肌,抑制屈肌[12]。小腦惟一的傳出纖維浦肯野纖維為GABA能神經(jīng)纖維，通過紅核脊髓束易化屈肌[12]抑制伸肌。大腦的Glu能神經(jīng)纖維傳出支配部位屬性為陽，小腦的GABA能神經(jīng)纖維傳出支配部位屬性為陰。

成體脊髓內(nèi)Glu的含量雖較腦區(qū)低，但其分布呈現(xiàn)出背根高于腹根、背部灰質(zhì)高于腹部灰質(zhì)的特點[11]。Shh是一個主要的人體腹背軸腹側(cè)發(fā)育基因，它是GABA能神經(jīng)元的重要命運決定基因[13-16]，也是所有腹側(cè)結(jié)構(gòu)形成的關(guān)鍵基因。從分布上看，背側(cè)興奮性Glu能神經(jīng)元較多，腹側(cè)抑制性GABA能神經(jīng)元較多，符合中醫(yī)背為陽、腹為陰的劃分。

脊髓傳出神經(jīng)纖維作用于肌組織從而調(diào)節(jié)運動行為。行走動物前后肢的運動有賴于伸肌和屈肌交替興奮和抑制，而這種興奮和抑制是由Glu和GABA介導(dǎo)的。實驗顯示[17]，鼠胚胎第11天，脊髓dI6發(fā)育相關(guān)基因為WT1，胚胎化學(xué)表型為GABA/Glycine；脊髓V0發(fā)育相關(guān)基因為Evx1/2，胚胎化學(xué)表型為V0b GABA/Glycine，脊髓V0v胚胎化學(xué)表型為Glu；脊髓V1發(fā)育相關(guān)基因為En1，胚胎化學(xué)表型為GABA/Glycine；脊髓V2發(fā)育相關(guān)基因V2a為Chx10，V2b為Gata3，胚胎化學(xué)表型V2a為Glu，V2b為GABA/Glycine；脊髓MN發(fā)育相關(guān)基因為Hb9、Isl1，胚胎化學(xué)表型為Ach、Glu；脊髓V3發(fā)育相關(guān)基因為Sim，胚胎化學(xué)表型為Glu。這種脊髓腹側(cè)神經(jīng)元Glu和GABA的交替表達(dá)，為我們理解屈伸肌交替運動從而產(chǎn)生運動興奮抑制網(wǎng)絡(luò)打開了思路。Glu和GABA化學(xué)表型的交替，表達(dá)顯示了它們支配肌的陰陽協(xié)調(diào)屬性。

胚胎脊髓傳出神經(jīng)纖維化學(xué)表型的支配范圍，規(guī)劃了成體脊神經(jīng)傳出纖維化學(xué)表型對四肢肌的支配范圍藍(lán)圖。骨骼肌蛋白質(zhì)組分析顯示，骨骼肌表達(dá)的Glu受體是GRINA，一種Glu相互作用蛋白2(glutamate receptor interacting protein GRIP2)，在骨骼肌中表達(dá)超過正常組織表達(dá)5倍以上，表達(dá)的GABA受體是GABBR1、GABRP。對于硬線連接的神經(jīng)纖維而言，有受體表達(dá)的地方就有神經(jīng)纖維。脊髓Glu能化學(xué)表型脊髓細(xì)胞投射纖維到達(dá)肌組織外側(cè)， GABA能化學(xué)表型脊髓細(xì)胞投射纖維到達(dá)肌組織內(nèi)側(cè)。表1顯示，V0和V2區(qū)Glu和GABA化學(xué)表型的共表達(dá)，它們的纖維投射應(yīng)該到達(dá)一個從屈肌到伸肌、從伸肌到屈肌的轉(zhuǎn)圜區(qū)。

表1 鼠脊髓胚胎發(fā)育模式化學(xué)表型的陰陽屬性

中醫(yī)認(rèn)為，四肢伸肌側(cè)的屬性為陽，屈肌側(cè)為陰，這些脊髓腹側(cè)神經(jīng)元相關(guān)基因產(chǎn)生的化學(xué)表型及其投射的相應(yīng)肌群符合陰陽空間的劃分。

4.2 Glu/GABA臟器功能的陰陽空間分布屬性

從大腦到脊髓神經(jīng)硬線連接投射來源的Glu系統(tǒng)和GABA系統(tǒng)，除了有與肢體連接協(xié)調(diào)四肢的功能外，還有與內(nèi)臟連接共同協(xié)調(diào)其功能，形成人體中臟腑形體共同協(xié)調(diào)作用網(wǎng)絡(luò),它們表現(xiàn)為相互依存和相互協(xié)調(diào)。Glu/GABA主要通過自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)臟器功能。應(yīng)用蛋白質(zhì)組對照研究方法，可獲得肝、膽、心、小腸、脾、胃、肺、大腸、腎、膀胱等臟器組織的細(xì)胞表面Glu和GABA受體及其轉(zhuǎn)運者的類型和數(shù)量。初步分析，各臟器組織內(nèi)部Glu和GABA的合成、細(xì)胞膜上表達(dá)的Glu和GABA受體以及轉(zhuǎn)運者的類型和數(shù)量，似乎與中醫(yī)學(xué)所定義的臟腑陰陽屬性及其內(nèi)部陰陽互存、協(xié)調(diào)為用相一致。

肝臟組織Glu系統(tǒng)包含1種促離子型Glu受體、1種促代謝型Glu受體和3種Glu轉(zhuǎn)運者。肝組織內(nèi)Glu合成酶2(GLS2)mRNA表達(dá)豐度為其他RNA的5倍以上。GABA系統(tǒng)包含1種促離子型GABA受體、3種GABA轉(zhuǎn)運者，其中SLC6A1、SLC6A12的mRNA表達(dá)豐度為其他RNA的5倍以上。它們共同參與調(diào)節(jié)肝臟的生理功能，并通過神經(jīng)聯(lián)絡(luò)和其他臟器、四肢頭面形成網(wǎng)絡(luò)。

膽囊組織Glu系統(tǒng)包含4種促離子型Glu受體和4種Glu轉(zhuǎn)運者，其中SLC1A7 RNA表達(dá)豐度為其他RNA的5倍以上，包括1種Glu囊泡轉(zhuǎn)運者SLC17A7。膽囊組織GABA系統(tǒng)包含5種促離子型GABA受體和2種GABA轉(zhuǎn)運者，它們共同參與并調(diào)節(jié)膽囊的生理功能，通過神經(jīng)聯(lián)絡(luò)和其他臟器、四肢頭面形成網(wǎng)絡(luò)。

心臟組織Glu系統(tǒng)包含5種促離子型Glu受體、2種促代謝型Glu受體和2種Glu轉(zhuǎn)運者，其中促代謝型受體GRIN2CmRNA表達(dá)豐度為其他RNA的5倍以上；心臟組織GABA系統(tǒng)包含5種促離子型GABA受體和1種GABA轉(zhuǎn)運者，它們共同參與并調(diào)節(jié)心臟的生理功能，通過神經(jīng)聯(lián)絡(luò)和其他臟器、四肢頭面形成網(wǎng)絡(luò)。

小腸組織Glu系統(tǒng)包含3種促離子型Glu受體、3種Glu轉(zhuǎn)運者和1種Glu囊泡轉(zhuǎn)運者，其中SLC1A1、SLC17A8 mRNA表達(dá)豐度為其他mRNA的5倍以上。小腸組織GABA系統(tǒng)包含3種促離子型GABA受體、1種促代謝型GABA受體，它們共同參與并調(diào)節(jié)小腸的生理功能，通過神經(jīng)聯(lián)絡(luò)和其他臟器、四肢頭面形成網(wǎng)絡(luò)。

脾臟組織Glu系統(tǒng)包含5種促離子型Glu受體和1種Glu轉(zhuǎn)運者，其中GRIN3BmRNA表達(dá)豐度為其他mRNA的5倍以上；脾臟組織GABA系統(tǒng)包含5種促離子型GABA受體、1種促代謝型GABA受體，它們共同參與并調(diào)節(jié)脾臟的生理功能，通過神經(jīng)聯(lián)絡(luò)和其他臟器、四肢頭面形成網(wǎng)絡(luò)。

胃組織Glu系統(tǒng)包含2種促離子型Glu受體，3種Glu轉(zhuǎn)運者。胃組織GABA系統(tǒng)包含2種促離子型GABA受體、1種促代謝型GABA受體和1種GABA轉(zhuǎn)運者。它們共同參與并調(diào)節(jié)胃的生理功能，通過神經(jīng)聯(lián)絡(luò)和其他臟器、四肢頭面形成網(wǎng)絡(luò)。

肺臟組織Glu系統(tǒng)包含2種促離子型Glu受體和3種Glu轉(zhuǎn)運者。肺臟組織GABA系統(tǒng)包含3種促離子型GABA受體、1種促代謝型GABA受體和3種GABA轉(zhuǎn)運者，它們共同參與并調(diào)節(jié)肺臟的生理功能，通過神經(jīng)聯(lián)絡(luò)和其他臟器、四肢頭面形成網(wǎng)絡(luò)。

大腸組織Glu系統(tǒng)包含2種促離子型Glu受體、1種促代謝型Glu受體和2種Glu轉(zhuǎn)運者和1種Glu囊泡轉(zhuǎn)運者。大腸組織Glu系統(tǒng)包含3種促離子型GABA受體和1種GABA轉(zhuǎn)運者，它們共同參與并調(diào)節(jié)大腸的生理功能，并通過神經(jīng)聯(lián)絡(luò)和其他臟器、四肢頭面形成網(wǎng)絡(luò)。

腎臟組織Glu系統(tǒng)包含3種促離子型Glu受體和1種Glu轉(zhuǎn)運者，腎臟組織GABA系統(tǒng)包含4種促離子型GABA受體和2種GABA轉(zhuǎn)運者，其中SLC6A12、SLC6A13 mRNA表達(dá)豐度為其他RNA的5倍以上；GABA合成酶GAD1，是臟腑組織中惟一表達(dá)GAD的組織，它們共同參與并調(diào)節(jié)腎臟的生理功能，通過神經(jīng)聯(lián)絡(luò)和其他臟器、四肢頭面形成網(wǎng)絡(luò)。

膀胱組織有Glu受體和GABA受體[18]，暫無蛋白質(zhì)組學(xué)資料，它們共同參與并調(diào)節(jié)膀胱的生理功能，通過神經(jīng)聯(lián)絡(luò)和其他臟器、四肢頭面形成網(wǎng)絡(luò)。

4.3 Glu/GABA在顱面器官中功能的陰陽空間分布屬性

有研究資料顯示，所有顱神經(jīng)感覺神經(jīng)纖維的興奮和抑制均由Glu/GABA調(diào)控。以三叉神經(jīng)為例，在出生前發(fā)育鼠丘腦腹后內(nèi)側(cè)核(Ventral posteromedial nucleus VPM)，興奮性反應(yīng)完全由Glu受體NMDARs(GRINs)介導(dǎo)，而GABA在胚胎第18天(E18)開始起作用。VPM接受來自三叉神經(jīng)嘴側(cè)主核(Rostral Principal nucleus PrV)和尾側(cè)三叉神經(jīng)脊束核(Caudal spinal nuceulSpV)的投射[19]。

脊椎動物運動結(jié)構(gòu)研究顯示，在前腦、腦干和脊髓，興奮性神經(jīng)元是Glu能的，它們活化突觸后AMPA受體(GRIAs)和NMDA受體(GRINs)，GABA神經(jīng)元下調(diào)運動活性[20]。

視網(wǎng)膜雙極細(xì)胞接受來自光受體的Glu傳入和水平細(xì)胞的GABA傳入，它們既介導(dǎo)生物節(jié)律(前述)又參與視覺感知，既探測可見光，也參與視網(wǎng)膜的發(fā)育。視網(wǎng)膜雙極細(xì)胞接受來自光受體的Glu能傳入和來自水平細(xì)胞的GABA能輸入。Glu輸入提供Glu興奮性輸入到視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞，GABA抑制性輸入到無長突細(xì)胞，這些輸入對感光具有開關(guān)作用[21]。開的作用由Glu介導(dǎo)，關(guān)的作用由GABA介導(dǎo)。介導(dǎo)視覺感知的分子包括促離子型Glu受體GRIN1、GRIN2、促代謝性Glu受體GRM6和GRM8等。

聽覺傳導(dǎo)經(jīng)毛細(xì)胞通過聽神經(jīng)到耳蝸核，再經(jīng)上橄欖核到外側(cè)丘系和上丘，到達(dá)下丘腦內(nèi)側(cè)膝狀體，最后到達(dá)聽覺皮層。投射纖維為Glu能和GABA能(或Gly)的化學(xué)表型[22]。介導(dǎo)聽覺感知的興奮性分子為促代謝型Glu受體GRM7。上橄欖核對聽覺靶細(xì)胞的功能由GABA介導(dǎo)，包括促離子型GABA受體GABRA5、GABRB2、GABRB3等。研究還顯示，聽覺系統(tǒng)GABA突觸抑制具有聲音定位作用[23]。同臟器傳出纖維一樣，顱面結(jié)構(gòu)內(nèi)臟傳出纖維中Glu/GABA通過自主神經(jīng)傳遞。Glu/GABA也介導(dǎo)嗅覺和味覺功能[24]。

5 結(jié)語

通過上述討論， Glu和GABA系統(tǒng)分子功能符合中醫(yī)陰陽理論中陰陽互相對立、互相依從、互相消長、互相轉(zhuǎn)化的屬性(圖4)，也符合晝夜節(jié)律、形體內(nèi)外、臟腑之間位置關(guān)系決定的時空陰陽屬性，可能是人體陰陽變化的分子基礎(chǔ)之一。

圖4 GLU和GABA

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