李建國(guó) 王 媛 周志軒 李勝男 康 閔 蘇改秀 朱 佳 賴(lài)建銘

白塞病(BD)由土耳其Behcet醫(yī)生于1937年首次報(bào)告，是一種累及多系統(tǒng)的慢性系統(tǒng)性炎癥性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，病變程度輕重不一，主要表現(xiàn)為反復(fù)的口腔、生殖器潰瘍、葡萄膜炎和其他系統(tǒng)受累[1]。1990年和2014年分別制定了BD診斷和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[2-4]。BD通常在青春期后發(fā)病，多見(jiàn)于20～40歲[5, 6]，但青春期前起病者也不少見(jiàn)[7]。在兒童中，BD為罕見(jiàn)病，相關(guān)的病例報(bào)告相對(duì)較少，且缺乏相關(guān)診治指南。本文回顧性分析了近10年在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院(我院)住院診治的BD患兒的臨床特征，以提高對(duì)該病的診治水平。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入2006年8月1日至2016年8月1日在我院風(fēng)濕免疫科住院、完全符合BD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒。

我院BD的診斷：2014年前依照1990年國(guó)際白塞病研究小組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，2014年后依照1990年國(guó)際白塞病研究小組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)或2014年白塞病國(guó)際評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2 資料截取 從我院電子病歷系統(tǒng)中截?。孩傩詣e、起病年齡、BD確診年齡；②入院時(shí)臨床表現(xiàn)，首發(fā)癥狀；③首次就診時(shí)的血常規(guī)、CRP、ESR、抗體和補(bǔ)體、免疫功能；④胃腸鏡及相關(guān)病理檢查報(bào)告，超聲檢查報(bào)告；⑤治療措施及療效。由雙人提取資料并經(jīng)過(guò)核對(duì)。

1.3 隨訪(fǎng) 我院BD患兒確診后常規(guī)每月隨訪(fǎng)1次，最少3次，以后3個(gè)月隨訪(fǎng)1次，最少2年，隨訪(fǎng)內(nèi)容包括臨床癥狀、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查、炎癥指標(biāo)，6個(gè)月復(fù)查1次胃腸鏡。 預(yù)后的判斷。復(fù)發(fā)：臨床癥狀反復(fù)，或?qū)嶒?yàn)室檢查炎癥指標(biāo)升高，或胃腸鏡檢查顯示病變反復(fù)；穩(wěn)定：臨床無(wú)癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查炎癥指標(biāo)無(wú)異常，且胃腸鏡檢查顯示病變?nèi)辽俪掷m(xù)穩(wěn)定3個(gè)月。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 27例BD患兒進(jìn)入本文分析(表1)，男13例(48.1%)、女14例，起病年齡8個(gè)月至14歲，平均(6.8±4.0)歲；平均確診年齡(7.3±4.2)歲；發(fā)病至臨床確診間隔15 d至7年，中位數(shù)為6個(gè)月。

2.2 臨床表現(xiàn) 首發(fā)癥狀：以口腔潰瘍和/或生殖器潰瘍起病的13例，發(fā)熱7例，反復(fù)發(fā)熱伴口腔、肛周、外生殖器潰瘍7例。

表1 27例白塞病患兒的臨床資料

注 MP：甲基潑尼松龍；CTX：環(huán)磷酰胺；MTX：甲氨蝶呤；Dex：地塞米松；Pred：潑尼松；IFX：英夫利西單抗；Thal：沙利度胺；+：有；-：無(wú)

各系統(tǒng)臨床表現(xiàn)：①消化系統(tǒng)：27例均有口腔潰瘍，其中單純口腔潰瘍9例，合并肛周潰瘍和(或)外生殖器潰瘍18例。有胃腸道癥狀者15例(55.6%)，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和便血。②眼：3例(11.1%)有結(jié)膜炎或角膜炎表現(xiàn)。③皮膚：皮疹14例(51.9%)，紅色斑丘疹9例，假性毛囊炎1例，紅色結(jié)節(jié)狀皮疹3例，皰疹樣皮疹1例。

2.3 輔助檢查

2.3.1 腹部超聲 22例(除外例9、18、20、21、23)行腹部超聲檢查，例2顯示急性腸套疊、腸壁增厚，例3、4、7、10、11腸壁增厚，例22腸管擴(kuò)張。

2.3.2 胃、腸鏡 20例(除外例8、21、23～27)行胃、腸鏡檢查，均顯示有消化道受累，其中7例(例5～7、9、10、16、20)無(wú)任何消化道癥狀。20例中，上、下消化道均受累者17例。①胃鏡：食管潰瘍和食管息肉各1例；12例有十二指腸病變，表現(xiàn)為潰瘍、黏膜糜爛和隆起；13例有胃部病變，主要表現(xiàn)為胃黏膜充血、水腫、糜爛和潰瘍。②腸鏡：16例表現(xiàn)為潰瘍，以回盲部潰瘍最常見(jiàn)，其余依次為結(jié)腸、回腸末段、直腸和肛門(mén)；其他表現(xiàn)有黏膜充血水腫、糜爛、紅斑、出血點(diǎn)和息肉等。③胃腸道病理檢查：20例均有慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，9例有血管炎樣表現(xiàn)，其他常見(jiàn)表現(xiàn)依次為淋巴濾泡、潰瘍形成或黏膜淺表灶狀出血。

2.3.3 首次就診時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)：20例(除外例4、6～8、13、16、17)有不同程度的貧血，21例(除外例5、8、9、10、13、24)嗜酸性粒細(xì)胞降低。23例(除外例4、9、13、16)CRP升高，20例(除外例9、12、13、15、16、19、26)ESR升高，二者同時(shí)升高者19例。例14 C3降低，例15 C3和C4均降低。

免疫功能：例11和20體液免疫指標(biāo)提示高IgM綜合征。例11：血IgG 3.43(6.46～14.51) g·L-1、IgA 0.24(0.28～2.22)g·L-1、IgM 3.36(0.55～2.32) g·L-1，未行基因檢測(cè)。例20：血IgG 0.88～1.25 g·L-1、IgA 1.64～1.84 g·L-1、IgM 2.21 g；WES檢查顯示CD40LG基因c.T137C(p.L46P)突變。例19免疫指標(biāo)提示嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷，WBC 3.13～3.02×109·L-1，細(xì)胞免疫指標(biāo)CD3+14%，CD19+32%，CD56+51%，未行基因檢測(cè)。

2.4 治療及隨訪(fǎng) 27例中，單用白芍總苷2例；糖皮質(zhì)激素治療25例，其中單用甲基潑尼松龍(MP)8例，潑尼松/MP聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)或甲氨蝶呤(MTX)10例，潑尼松聯(lián)合沙利度胺4例，3例先后應(yīng)用MP、CTX、MTX和生物制劑(英夫利西單抗2例，托珠單抗和依那西普各1例)。

27例中4例失訪(fǎng)，其余23例隨訪(fǎng)15 d至9年，平均(36.2±39.1)月。隨訪(fǎng)期內(nèi)，13例治療后病情穩(wěn)定，無(wú)反復(fù)，其中8例已停藥(最長(zhǎng)用藥時(shí)間為3年)，5例規(guī)律治療至2016年8月1日，病情穩(wěn)定。7例反復(fù)復(fù)發(fā)，激素減到5～10 mg·d-1時(shí)病情反復(fù)。死亡3例，均考慮為原發(fā)免疫缺陷病(PID)，例11考慮高IgM綜合征可能，例19考慮嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷可能，例20確診高IgM綜合征。3例均死于感染，其中例19和20死于肺孢子菌肺炎和深部真菌感染。

2.5 PID病例 例20，男，2歲10個(gè)月，因“反復(fù)發(fā)熱伴口腔潰瘍、肛周潰瘍7個(gè)月，加重20 d”入院，體溫最高達(dá)40℃?；純焊绺?歲，體健。入院查血常規(guī)顯示小細(xì)胞低色素性貧血，CRP升高，血沉快，免疫球蛋白IgG降低、IgA降低、IgM升高。病原學(xué)檢查均陰性，腹部B超示，左側(cè)腎積水(輕度)，肝大；靜脈腎盂造影示，左側(cè)腎盂、腎盞擴(kuò)張，大血管超聲未見(jiàn)異常，眼科檢查及針刺實(shí)驗(yàn)均未見(jiàn)異常。胃腸鏡檢查可見(jiàn)，十二指腸黏膜隆起，回盲部、回腸潰瘍及糜爛。

入院后予抗感染，人免疫球蛋白輸注，MP 1.5 mg·kg-1·d-1口服，體溫降至正常，口腔和肛周潰瘍好轉(zhuǎn)。1個(gè)月后激素減量時(shí)再次發(fā)熱、口腔及肛周潰瘍加重，加用MTX每周口服5 mg，好轉(zhuǎn)出院。出院后再次發(fā)熱，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查示聲帶曲霉菌感染(采集聲帶上分泌物)和肺部感染卡氏肺孢子蟲(chóng)病，放棄治療后死亡。

補(bǔ)做WES檢查顯示，患兒CD40LG基因c.T137C(p.L46P)突變，其父母和哥哥均未攜帶相關(guān)位點(diǎn)，為新發(fā)突變。CD40LG基因位于X染色體，其突變引起高IgM綜合征。

3 討論

本文27例典型BD患兒中，男女比例相當(dāng)，平均起病年齡(6.8±4.0)歲，85.2%患兒在9歲前起病。文獻(xiàn)[7]報(bào)道兒童BD起病年齡(6.9±3.9)歲，多數(shù)于8歲前起病，與本文相近。兒童BD從發(fā)病至確診需要較長(zhǎng)的時(shí)間[8]，本文病例為8 d到7年(中位數(shù)為6個(gè)月)，文獻(xiàn)[9]報(bào)道為(3.5±3.5)年。由于BD起病不典型，從出現(xiàn)首發(fā)癥狀到典型臨床表現(xiàn)往往需要很長(zhǎng)一段時(shí)間；也可能與目前對(duì)兒童BD認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。本文BD病例首發(fā)癥狀以口腔潰瘍最常見(jiàn)，與文獻(xiàn)[7]一致，但是，口腔潰瘍往往得不到家長(zhǎng)重視；其次是發(fā)熱，約2/3的BD患兒以不明原因發(fā)熱為主訴就診，因此，對(duì)于兒童不明原因發(fā)熱需考慮BD的可能性。

關(guān)于消化系統(tǒng)受累的情況，本文27例患兒中<3歲9例，8例(88.9%)有消化道受累；>3歲18例，7例(38.9%)有消化道受累；提示年齡越小，發(fā)生消化道受累的比例越高，文獻(xiàn)[10]也有類(lèi)似報(bào)道。成人BD患者胃腸道受累者占3%～25%[11]，提示兒童BD消化道癥狀更常見(jiàn)[11,12]。本文20例行胃腸鏡檢查，顯示以胃、十二指腸受累最常見(jiàn)，主要以黏膜充血、水腫等表現(xiàn)為主，3例有胃潰瘍或十二指腸潰瘍；其次為回盲部受累，主要表現(xiàn)為潰瘍。有文獻(xiàn)[13]報(bào)道，兒童BD以末段回腸最為常見(jiàn)，其次依次為盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸及肛門(mén)，食管和胃受累不常見(jiàn)，這可能是因其主要考慮了潰瘍，未關(guān)注胃腸黏膜充血水腫。在本文20例內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)有消化道受累的患兒中，7例患兒無(wú)任何消化道癥狀，其中4例有深大環(huán)周潰瘍、多發(fā)潰瘍，提示即使無(wú)任何消化道癥狀的BD兒童，其消化道病變亦可以很?chē)?yán)重，故對(duì)反復(fù)口腔潰瘍或者不明原因發(fā)熱者，需警惕BD，并考慮到消化道受累的可能性，不管臨床有無(wú)消化道癥狀，均應(yīng)盡早行胃腸鏡檢查，以及時(shí)診斷。文獻(xiàn)亦有類(lèi)似報(bào)道[14]。

本文27例患兒中，未發(fā)現(xiàn)典型BD的前后葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎或玻璃體混濁等表現(xiàn)，無(wú)致盲病例。成人BD患者眼部病變發(fā)生率達(dá)34.8%，其中14.5%致盲，眼部受累是我國(guó)成人BD最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥[15]。提示兒童BD眼部受累率和受累程度低于成人。27例BD患兒中51.9%在病程中有皮膚受累，以紅色斑丘疹最常見(jiàn)。Nanthapisal等[16]報(bào)告，兒童BD中23.9%有皮膚癥狀，表現(xiàn)多樣。成人BD患者中皮膚受累達(dá)76%，主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性紅斑(37.0%)和假性毛囊炎(39.0%)[17]。提示兒童BD皮膚受累較成人少見(jiàn)，有假性毛囊炎這種典型表現(xiàn)的病例較少。

在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，本文約2/3的患兒病初有貧血，80%左右的患兒CRP和ESR明顯升高；文獻(xiàn)[18]報(bào)道，成人BD患者中21.6% WBC升高，44.0% ESR升高，明顯低于本文兒童BD病例，提示BD兒童的全身炎癥反應(yīng)較成人重。本文1例病初C3降低，1例病初C3和C4均降低，這2例患兒臨床病情較重，反復(fù)遷延不愈，可能提示補(bǔ)體降低與預(yù)后不良有關(guān)，尚需積累更多的病例以明確。有文獻(xiàn)[18]報(bào)道，在成人BD患者中，12.1%有C3降低，10.3%有C4降低，但是并未描述其病情輕重。此外，本文BD患兒中77.8%起病時(shí)外周血涂片顯示嗜酸性粒細(xì)胞少見(jiàn)，Tas等[19]報(bào)告BD活動(dòng)期嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)活性降低，而ECP正是由嗜酸性粒細(xì)胞分泌，可能提示嗜酸性粒細(xì)胞參與了BD的發(fā)病，其臨床意義還有待進(jìn)一步研究。

本文23例隨訪(fǎng)(36.2±39.1)個(gè)月。25/27例(92.6%)使用糖皮質(zhì)激素。單用MP的8例患兒病情較輕，預(yù)后較好，病情穩(wěn)定。5例(例4、17、24、26和27)治療初期即予MP聯(lián)合CTX治療，病情逐漸得到控制，隨訪(fǎng)亦無(wú)反復(fù)，提示激素聯(lián)合CTX可以獲得比較滿(mǎn)意的療效。起病病情較重者，如例14和15，急性起病表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、血便，即使積極予MP沖擊、免疫抑制劑或者生物制劑治療，仍然反復(fù)復(fù)發(fā)，激素減量過(guò)程中病情反復(fù)，提示兒童BD的預(yù)后與起病緩急、嚴(yán)重程度有關(guān)系。4例經(jīng)過(guò)激素或者激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后效果不佳加用沙利度胺，療效明顯。文獻(xiàn)[20]亦報(bào)道對(duì)于有難治性消化道癥狀的BD可以考慮聯(lián)合使用沙利度胺。3例經(jīng)激素和免疫抑制劑積極治療后嚴(yán)重腹痛、血便無(wú)好轉(zhuǎn)，在口服激素或大劑量MP沖擊治療、CTX沖擊治療后效果欠佳，加用生物制劑后癥狀明顯改善，但停藥后病情反復(fù)。Arida等[21]也報(bào)告，生物制劑對(duì)于成人BD有效。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提出，生物制劑可應(yīng)用于難治性BD的治療，英夫利昔單抗和依那西普治療BD有效，但單獨(dú)用藥停藥后容易復(fù)發(fā)[22]，本研究在兒童BD中也印證了這一點(diǎn)。目前對(duì)于哪些因素可預(yù)示BD患兒用藥效果差、容易反復(fù)復(fù)發(fā)尚不清楚。本文27例BD患兒中死亡的3例均死于嚴(yán)重機(jī)會(huì)感染，包括肺孢子菌肺炎和深部真菌感染，均有起病早、病情重的特點(diǎn)。病例11和20分別于1歲和2歲左右起病，體液免疫指標(biāo)檢查結(jié)果均提示高IgM綜合征，病例20通過(guò)補(bǔ)做WES明確了診斷，病例19于1歲內(nèi)起病，CD3明顯降低(14%)，考慮嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷。提示對(duì)于兒童起病早的BD，尤其是治療效果不好者，一定要警惕PID。

綜上所述，兒童BD起病隱匿，首發(fā)癥狀無(wú)特異性，多以口腔潰瘍起病，往往不被重視，長(zhǎng)期發(fā)熱也是最常見(jiàn)的癥狀，患兒往往以發(fā)熱為主訴就診。因此，對(duì)于不明原因發(fā)熱者，應(yīng)想到BD可能性，尤其伴隨口腔潰瘍等更應(yīng)該高度懷疑BD。某些BD患兒臨床并無(wú)胃腸道癥狀，但是胃腸鏡檢查卻發(fā)現(xiàn)有明顯胃腸道受累，因此，凡是臨床擬診BD，均應(yīng)行胃腸鏡檢查，以早期診斷，發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)隱匿病灶。與成人BD相比，兒童BD的眼部和皮膚受累并不常見(jiàn)，而消化道受累較為常見(jiàn)，且年齡越小，發(fā)生率越高，消化道癥狀越多[23]。然而，BD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中并無(wú)消化道受累，故BD診斷標(biāo)準(zhǔn)可能并不完全適合兒童。兒童BD多數(shù)經(jīng)過(guò)治療后病情可以緩解，預(yù)后比較好，應(yīng)用生物制劑可以獲得緩解，但是停藥后易反復(fù)，對(duì)于以消化道癥狀為突出表現(xiàn)的難治性病例，可以考慮聯(lián)合使用沙利度胺。此外，隨著對(duì)PID的認(rèn)識(shí)水平不但提高，回顧性病例分析發(fā)現(xiàn)死亡的BD病例均應(yīng)高度懷疑PID，往往在激素等治療后死于嚴(yán)重的機(jī)會(huì)感染，由此提示PID繼發(fā)的BD還是要以治療原發(fā)病為主。