李明林

河南省南陽市中心醫(yī)院泌尿外科(南陽 473009)

前列腺癌(PCa)是男性生殖系最常見的惡性腫瘤之一，逐漸成為全球男性的首要健康難題。我國PCa發(fā)病率較低，僅為2.41/10萬男性人口[1]，隨著我國人口老齡化的進一步加劇，PCa發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢[2]。PCa好發(fā)于50歲以上男性，通常早期無臨床癥狀，臨床確診時多為晚期。目前，臨床上針對PCa仍局限在手術切除、放療和化療，而這些手段均為非特異性，會產生顯著的毒副作用[3]。中醫(yī)藥治療腫瘤，尤其是在延緩腫瘤轉移，提高生活質量、減輕不良反應等方面已被證實具有明顯優(yōu)勢[4]。PCa多為高齡，脾腎虛衰，腫瘤形成后，進一步耗傷正氣[5]，腎為先天之本，脾為后天之本，當從脾腎著手，重在培元固本。故應用健脾益腎方治療手術去勢后前列腺癌，探討其對性激素、PSA的影響，為臨床用藥提供指導。

資料與方法

1 一般資料

受試者均來自2014年4月至2016年12月我院泌尿、男科門診和住院的94例手術去勢后前列腺癌患者，根據其就診順序隨機分為對照組與健脾益腎組，每組47例。對照組：年齡56～80歲，平均(67.42±9.34)歲；病程6～14個月，平均(10.84±1.49)個月；腺癌41例，腺鱗癌4例，未分化癌2例；臨床分期T3-4N0M1b23例，T3-4N0M1c24例；Gleason評分為2～4分8例，5～6分18例，7～10分21例。健脾益腎組：年齡54～84歲，平均(68.63±9.52)歲；病程6～16個月，平均(11.21±1.54)個月；腺癌38例，腺鱗癌4例，未分化癌5例；臨床分期為T3-4N0M1b20例，T3-4N0M1c27例；Gleason評分為2～4分5例，5～6分20例，7～10分22例。兩組臨床基線資料比較無差異(P>0.05)，具有均衡性。所有患者均經直腸前列腺穿刺活檢病理證實，同時結合胸片、骨掃描、CT、MRI、PET-CT等影像學檢查，明確臨床分期。參照中國抗癌協(xié)會泌尿腫瘤專業(yè)委員會。中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識[6]中PCa診斷標準。參照國家衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]和《中醫(yī)診療常規(guī)》[8]中脾腎兩虛證為主癥：尿頻、尿急、尿流中斷、小便不暢、尿線細弱或尿流涓滴不成線，點滴而下。次癥：疲乏無力，形體消瘦，面色無華，不思飲食，口苦干不思飲。舌脈：舌質淡紅，舌體瘦小，脈沉細無力。凡具備主癥3項和次癥3項以上，并結合舌脈，即可診斷。影像學、前列腺穿刺活檢確診PCa，中醫(yī)證型屬脾腎兩虛型；已行PCa手術去勢治療6個月以上；全身一般情況良好，生活能自理；知情同意，自愿受試并簽署知情同意書。排除標準：預計生存期<6個月；伴嚴重心、肝、腎、肺等重要器官功能障礙；內分泌等其他疾病可影響效果判定；有神經疾病史，不能配合完成試驗。

2 治療方法

均予標準手術去勢(雙側睪丸切除)。對照組根據美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南，予最大限度雄激素阻斷(Maximal androgen blockade,MAB)治療，即比卡魯胺膠囊(生產批號20140106)50 mg/次，1次/d，連續(xù)服用6個月；健脾益腎組在上述基礎加用中藥健脾益腎湯劑，基本組方如下：黨參、黃芪各30 g，茯苓、女貞子、菟絲子各15 g，補骨脂、焦白術各20 g，龜板、白花蛇舌草各12 g，半枝蓮10 g，炙甘草9 g。脾氣虛者加山藥、茯苓、白術；腎虛者加菟絲子、牛膝；陰虛者加女貞子、山萸肉；血瘀者加土鱉蟲、澤蘭、王不留行；疼痛明顯者加延胡索，伴有血尿者加小薊炭、白茅根，上諸藥煎煮200 ml，分早晚溫服。兩組均每月復查PSA一次，均連續(xù)治療3個月。

3 療效評價標準 應用電化學發(fā)光法檢測血清睪酮(T)、雌二醇(E2)、孕激素(P)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)水平，試劑盒均由美國DPC公司生產；應用瑞典Can Ag Diagnostics AB公司的Can Ag OSA EIA試劑盒檢測血清前列腺特異抗原(Prostate Specific Antigen,PSA)、游離前列腺特異抗原(free Prostate Specific Antigen,fPSA)水平。中醫(yī)證候評分：參照PCa 中醫(yī)癥候問卷標準，評價尿痛尿不適(排尿刺激癥狀)、尿頻尿不暢(排尿梗阻癥狀)、神疲乏力、食欲不振、腰酸背痛主要癥候，根據證候輕重程度劃分為無、輕、中、重、嚴重5個等級，分別計0、1、2、3、4分[9]。生活質量：應用生活質量綜合評定問卷(GQOL-74)從心理功能、物質生活、軀體功能、社會功能等方面評價生活質量，分數(shù)越高，生活質量越好。參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[10]擬定臨床療效評價標準，根據下腹脹痛、尿頻、尿道灼熱感、尿血、尿潴留、骨骼疼痛等臨床癥狀的變化，治療效果臨床評分為癥狀消失、癥狀改善、癥狀無改善、癥狀加重。緩解率=(癥狀消失例數(shù)+癥狀改善例數(shù))/總例數(shù)×100%。

4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據分析，計量資料組內予單因素方差分析，若有意義兩兩比較予LSD法，組間予獨立樣本t檢驗，等級資料予秩和檢驗，以P<0.05有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 血清性激素水平比較

與治療前比較，治療后1、3個月兩組血清T、E2、P水平均升高(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH均降低(P<0.05)；與同時間段對照組比較，治療后1、3個月健脾益腎組T、E2、P水平均較高(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH均較低(P<0.05)，見表1。

2 血清PSA、fPSA水平比較 與治療前比較，治療后1、2、3個月兩組血清PSA、fPSA水平均降低(P<0.05)；與同時間段對照組比較，治療后1、2、3個月健脾益腎組PSA、fPSA水平均較低(P<0.05)，見表2。

3 中醫(yī)證候評分比較 與治療前相比，對照組尿痛尿不適、尿頻尿不暢評分降低(P<0.01)，神疲乏力、食欲不振、腰背酸痛評分無變化(P>0.05)，健脾益腎組尿痛尿不適、尿頻尿不暢、神疲乏力、食欲不振、腰背酸痛評分降低(P<0.01)。與對照組比較，健脾益腎組尿痛尿不適、尿頻尿不暢、神疲乏力、食欲不振、腰背酸痛評分較低(P<0.01)，見表3。

表1 兩組血清性激素水平比較

表2 兩組血清PSA、fPSA水平比較

4 生活質量比較 與治療前比較，兩組心理功能、物質生活、軀體功能、社會功能等評分均升高(P<0.01)；與對照組比較，健脾益腎組心理功能、物質生活、軀體功能、社會功能等評分均較高(P<0.01)，見表4。

5 臨床療效 經3個月治療后，對照組癥狀消失10例，癥狀改善14例，癥狀無改善12例，癥狀加重11例，緩解率為51.06%(24/47)。健脾益腎組癥狀消失20例，癥狀改善14例，癥狀無改善7例，癥狀加重6例，緩解率為72.34%(34/47)，經統(tǒng)計學處理有差異(Z=-2.415,P<0.05)。

表3 兩組中醫(yī)證候評分比較(分)

表4 兩組生活質量評分比較(分)

討 論

PCa是全世界范圍最常見的男性惡性腫瘤之一，隨著人口老齡化、生存環(huán)境、飲食結構和生活方式等方面的改變，在我國PCa發(fā)病率有逐年增高的趨勢[11]。據2013年流行病學調查顯示，我國從1998年至2008年PCa患病率年均增加12.07%[12]。目前，PCa主要治療方法有手術、放療、低溫手術、化療、內分泌治療等[13]，此外飲食干預和調整生活方式在一定程度上阻止疾病進展。其中內分泌治療是晚期PCa首選治療方案，手術去勢(雙側睪丸切除術)則是永久性去除睪丸分泌的雄性激素，已被有效應用了幾十年，現(xiàn)仍認為是內分泌治療的“黃金標準”[14]。但將會對患者造成一定的不良影響，長期不良反應主要有性欲降低、勃起功能障礙、抑郁等，而常見不良反應有陣發(fā)性潮熱、乳房脹痛、女性化等[15]。

中醫(yī)診治PCa擁有獨特自身優(yōu)勢，著眼于患者個體化特征，并側重緩解PCa癥狀和術后康復，效果顯著，理論研究散見于“淋證”、“癃閉”等范疇。本病病位在腎，與脾關系密切。其主要病機為腎氣虧虛，癌腫耗傷正氣，病延日久，更兼脾虛弱，氣血生化乏源，致使正氣更虧，正虛邪戀，互為因果，形成惡性循環(huán)，則病情遷延[16]，故當以健脾益腎，重在培元固本。方中重用黨參、黃芪共為君藥，相須為用，進一步加強益氣健脾的功效；女貞子、菟絲子、補骨脂共為臣藥，滋補肝腎、填精；白術、茯苓、龜板、白花蛇舌草、半枝蓮共為佐藥，清熱解毒，利水健脾；炙甘草為使藥，調和諸藥。全方共奏健脾益精、滋腎填精，陰陽雙補的作用。中藥有較強的抑瘤、調整免疫力等作用，并已被現(xiàn)代藥理學證實。黨參可直接作用垂體，增強機體免疫功能、抗應激作用，并對生殖系統(tǒng)影響生殖力，同時黨參多糖具有抗腫瘤活性[17]。黃芪多糖對細胞免疫、體液免疫和單核-巨噬細胞吞噬功能均有良好的促進作用，誘導淋巴細胞產生IL-2和IFN，直接或間接參與細胞因子網絡和免疫系統(tǒng)的調控[18]，從而殺滅腫瘤細胞。甘草中含有的甘草酸能通過調節(jié)Th2細胞、抑制二乙基亞硝胺等機制，廣泛用于黑色素瘤、肝癌等惡性腫瘤，同時可增強M細胞吞噬功能和輔助性T淋巴細胞的增殖能力和活性。PCa本身存在免疫功能低下，尤其是手術去勢和內分泌治療阻斷雄激素更會進一步加重機體免疫抑制狀態(tài)。在癥狀緩解率比較上，健脾益腎組72.73%明顯高于對照組的51.52%，這與健脾益腎方提高免疫功能，從而促進機體腫瘤細胞殺傷力存在一定聯(lián)系。

PCa細胞經去雄激素后，可激活細胞生長停止和凋亡通路[19]，PCa細胞對雄激素的依賴性使治療PCa原則是降低雄激素含量。手術去勢后，由于睪丸被切除，使外周睪酮顯著下降，破壞了下丘腦垂體-性腺軸的負反饋調節(jié)，從而使垂體葉分泌LH、FSH增加。去勢后，來自睪丸和T芳香化轉化的E2消失或減少，同時亦可使P濃度下降。因此，PCa去勢后性激素變化對判斷療效和治療反應具有重要意義。PSA是前列腺上皮細胞分泌的單鏈糖蛋白，其在PCa患者血清中呈高表達[20]，是國內外應用最廣泛的PCa篩查和治療效果評價的指標。正常生理下，前列腺腺泡與導管腔、血液系統(tǒng)存在組織屏障，當受腫瘤影響時，該屏障被破壞，從而使血清PSA濃度升高。本研究發(fā)現(xiàn)，健脾益腎組血清性激素、PSA、fPSA改善情況明顯優(yōu)于對照組，提示健脾益腎方對PCa患者血清性激素、PSA含量調控具有積極作用。在中醫(yī)主要癥候與生活質量比較上，健脾益腎組亦顯著優(yōu)于對照組，提示健脾益腎方能提高PCa生活質量，尤其是神疲乏力、食欲下降等手術去勢以及內分泌治療后出現(xiàn)的去勢綜合征，亦體現(xiàn)扶正培本治療腫瘤的學術思想。

綜上所述，健脾益腎方能有效改善手術去勢后前列腺癌患者臨床癥狀，并提高生活質量，同時對機體性激素、PSA調控具有積極作用。

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