杜家杰，王雪英

河南省商丘市第五人民醫(yī)院(商丘476000)

系統(tǒng)性硬化癥(Systemic sclerosis，SSc)是一種自身免疫性疾病，以局限性或者全身性皮膚增生或纖維化為主要表現(xiàn)，最終可致血管缺血、皮膚硬化[1-2]。SSc在女性中的發(fā)病率高于男性，且72%以上的患者可受累于肺部，SSc肺部并發(fā)癥已經(jīng)成為此類患者的主要死亡原因。系統(tǒng)性硬化癥肺纖維化的發(fā)病機(jī)制是指正常組織被炎癥細(xì)胞、纖維化替代，以活動(dòng)勞累后氣喘、X線下彌漫性結(jié)節(jié)狀改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)[3]。西醫(yī)治療本病以抗纖維化、免疫抑制為主，雖可暫時(shí)緩解急性期癥狀，但在整體療效、長(zhǎng)期治療上存在局限性，如何提高治療有效性成為目前臨床研究的重點(diǎn)。近年來，中醫(yī)藥物治療呼吸道慢性疾病的價(jià)值受到了越來越多的關(guān)注。在下列研究中，我們觀察參麥開肺散聯(lián)合西醫(yī)治療系統(tǒng)性硬化癥肺纖維化療效及對(duì)氣道重塑指標(biāo)的影響。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年5月至2016年5月間在本院接受治療的系統(tǒng)性硬化癥肺纖維化患者56例為研究對(duì)象，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于SSc的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要標(biāo)準(zhǔn)：機(jī)體近端有硬皮病，即手指指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)或跖趾關(guān)節(jié)以上任何部位皮膚有對(duì)稱性增厚、變緊和浸潤(rùn)，可累及整個(gè)肢體、臉部、頸部及軀干。次要標(biāo)準(zhǔn)：手指指端皮膚硬化，僅限于手指；手指指端因缺血有凹陷性瘢痕和指墊組織萎縮甚至消失；雙肺基底纖維化。具備主要標(biāo)準(zhǔn)或次要標(biāo)準(zhǔn)中兩條者即診斷成立。且患者經(jīng)CT檢查均存在雙肺基底纖維化。家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為：合并其他原因所致肺纖維化；合并呼吸衰竭；合并肺部外科手術(shù)史；妊娠或者哺乳期女性。56例患者被分為對(duì)照組及觀察組各28例。對(duì)照組中男性11例、女性17例，年齡28～67歲，平均(43.28±9.17)歲，病程2月～3年，平均(10.73±2.85)月；觀察組中男性10例、女性18例，年齡29～65歲，平均(43.18±9.53)歲，病程4月～2年，平均(10.35±2.79)月。兩組患者的性別、年齡、病程分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 對(duì)照組患者接受常規(guī)西醫(yī)治療，包括：醋酸潑尼松片( 國(guó)藥準(zhǔn)字H20058375)晨起口服，1次/d，單次0.25 mg/kg；青霉胺片( 國(guó)藥準(zhǔn)字H20054245)口服，3次/d，0.125 g/次；維生素E片( 國(guó)藥準(zhǔn)字H41025650)口服，0.1 g/次，3次/d。觀察組患者在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，加入?yún)Ⅺ滈_肺散(冀藥制字Z20050697)進(jìn)行聯(lián)合治療，餐前口服， 3次/d，5 g/次，持續(xù)治療12周，療程結(jié)束后觀察療效。

3 觀察指標(biāo)

3.1 治療效果：治療12周后，采用尼莫地平評(píng)分法評(píng)估兩組患者的療效，療效指數(shù)=(治療后積分-治療前積分)/治療前積分×100%，將具體療效分為顯效、有效、無效3類。顯效：氣短、咳嗽等臨床癥狀大部分消失，療效指數(shù)≥70%，影像學(xué)檢查肺部異常影響大幅減少；顯效：氣短、咳嗽減輕，30%≤療效指數(shù)<70%，影像學(xué)顯示異常影像較治療前改善；無效：臨床癥狀無改善，療效指數(shù)<30%，肺部影像學(xué)檢查顯示出現(xiàn)蜂窩肺/肺動(dòng)脈高壓等。總有效率=(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。

3.2 CT氣道重塑指標(biāo)：患者于治療前、治療12周后，均采用高分辨CT(上海首立實(shí)業(yè)有限公司，型號(hào)1076)測(cè)量右下葉后基底段的氣道重塑指標(biāo)，包括平均管壁厚度(WTmean)、氣道面積/總橫截面積比值(WA%)、氣道壁厚度/外徑比值(TDR%)。

3.3 血清氣道重塑指標(biāo)[4]：治療前、治療12周后，抽取兩組患者的空腹肘靜脈血1.5 ml，枸櫞酸鈉(四川南格爾生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058914)抗凝后室溫靜置4～6 h，2500 r/min離心10 min后取上清液，凍存于醫(yī)用深低溫冰箱(北京優(yōu)恩特科貿(mào)有限公司，POLAR110H/110SH)中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清氣道重塑指標(biāo)，包括基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)。酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自上海西塘生物科技有限公司，貨號(hào)分別為BD729、MR386、TY739、NB629。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，治療后組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用頻數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 治療效果 治療12周后，兩組患者的治療效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者的治療總有效率高于對(duì)照組患者，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療后療效比較[例 (%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2 CT氣道重塑指標(biāo) 治療前，兩組CT氣道重塑指標(biāo)WTmean、WA%、TDR%水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，兩組CT氣道重塑指標(biāo)WTmean、WA%、TDR%水平均顯著改善，且觀察組的各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表2。

表2 治療前后CT氣道重塑指標(biāo)水平比較

3 血清氣道重塑指標(biāo) 治療前，兩組血清中氣道重塑指標(biāo)MMP-9、TGF-β、HA、PCⅢ含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，兩組血清中氣道重塑指標(biāo)MMP-9、TGF-β、HA、PCⅢ含量均低于治療前(P均<0.05)，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表3。

表3 治療前后血清氣道重塑指標(biāo)含量比較

討 論

SSc發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，早期僅表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象及手指皮膚增厚，隨著病情進(jìn)展逐步可出現(xiàn)多臟器功能損害[5]。肺部是SSc最常累及的臟器。氣道重塑是SSc肺纖維化的主要病理表現(xiàn)，也是病情進(jìn)展的主要機(jī)制之一。SSc肺纖維化的發(fā)展過程中，肺部組織的損傷與修復(fù)交替進(jìn)行，以細(xì)胞外基質(zhì)在氣道壁過度沉積、氣道阻力進(jìn)行性增加為主要臨床表現(xiàn)[6-8]，出現(xiàn)氣道壁增厚、管腔狹窄等。對(duì)于本病的治療目前尚無較好的方法，多數(shù)使用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等，其療效都不理想，部分患者經(jīng)系統(tǒng)治療后病情持續(xù)進(jìn)展。近年來，中醫(yī)藥物被越來越多的用于肺部疾病的治療，取得理想效果。高分辨率CT可以定量評(píng)估氣道重塑的病理進(jìn)程，MMP-9、TGF-β、HA、PCⅢ等多種分子可介導(dǎo)SSc肺纖維化患者氣道重塑的病理進(jìn)程，故將上述參數(shù)作為觀測(cè)指標(biāo)。

中醫(yī)經(jīng)典中雖無明確本病病名記載，但根據(jù)臨床辨病，SSc肺纖維化當(dāng)屬于“肺痹”、“肺痿”范疇，肺痹強(qiáng)調(diào)邪實(shí)，為外邪痹阻、肺絡(luò)失宣，而肺痿則為肺熱葉焦、津血不足、絡(luò)虛失養(yǎng)而導(dǎo)致肺臟萎弱不用的病理狀態(tài)，是從本虛而言。所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，肺痹病機(jī)雖強(qiáng)調(diào)邪氣實(shí)，但正氣虛也是肺痹形成的一個(gè)重要方面。肺痹與肺痿在一定條件下也可以相互影響，互患為病：肺痹日久可致虛，可逐漸演變成肺痿；而肺痿氣虛，推動(dòng)不利，可導(dǎo)致肺絡(luò)瘀滯，此為由虛致實(shí)，兩者關(guān)系密切。本病為氣陰兩虛、津液不足、肺熱葉焦所致，治法當(dāng)以“益氣養(yǎng)陰”、“解毒通絡(luò)”為主。參麥開肺散是具有“益氣養(yǎng)陰”、“解毒通絡(luò)”作用的中藥制劑，能夠針對(duì)SSc的病機(jī)發(fā)揮治療作用。該方劑的成分包括西洋參、丹參、麥門冬、絞股藍(lán)、杏仁、半枝蓮等，其中西洋參為君藥、司補(bǔ)元?dú)馇逄摕嶂π?，臨床研究發(fā)現(xiàn)，西洋參莖葉總皂苷可促進(jìn)巨噬細(xì)胞代謝，進(jìn)而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，同時(shí)可誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生一氧化氮，產(chǎn)生生物活性物質(zhì)，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，絞股藍(lán)、丹參、杏仁為臣藥，司清熱化痰、止咳平喘之功效[9]，絞股藍(lán)作為一種與人參相似的免疫增強(qiáng)劑，可非常明顯增強(qiáng)非特異性免疫功能，且作用強(qiáng)度與劑量呈明顯依賴關(guān)系[10]。丹參含有多種抗菌、抗炎成分，可抑制炎性因子ICAM-1、TNF-α的表達(dá)，降低缺血損傷后的炎癥損傷，對(duì)多種革蘭氏陰性菌均具有較強(qiáng)的抑菌作用，并對(duì)炎癥引起的腫脹具有一定功效，能明顯減少腹膜炎的炎癥滲出，抑制白細(xì)胞游走，明顯降低中性粒細(xì)胞的趨化性。而苦杏仁苷被證實(shí)可有效阻抗肺纖維化。

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