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        肝癌組織miR-196b表達(dá)變化及其與患者臨床病理參數(shù)和預(yù)后的關(guān)系

        2018-04-20 06:40:43溫萍陳盛鐸
        山東醫(yī)藥 2018年12期
        關(guān)鍵詞:癌基因肝癌胃癌

        溫萍,陳盛鐸

        (湖北省中醫(yī)院花園山院區(qū),武漢430000)

        microRNA(miRNA)是一類由內(nèi)源基因編碼、長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子。近年研究證實,miRNA通過調(diào)節(jié)癌基因或抑癌基因表達(dá),調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡,從而促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[1,2]。miR-196b是miRNA家族成員之一,在胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等多種惡性腫瘤組織中高表達(dá),并且其高表達(dá)與患者預(yù)后不良有關(guān),具有促癌基因作用[3]。本研究分析肝癌組織miR-196b表達(dá)變化及其表達(dá)與患者臨床病理參數(shù)和預(yù)后的關(guān)系,探討miR-196b在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用。

        1 臨床資料

        1.1基本資料研究對象為2012年7月~2014年6月湖北省中醫(yī)院花園山院區(qū)收治的首診肝癌患者137例,男109例、女28例,年齡(57.98±10.33)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18~80歲;②經(jīng)過病理檢查、臨床評估和影像學(xué)檢查確診為原發(fā)性肝細(xì)胞癌;③擬行肝癌切除手術(shù),術(shù)前未行任何抗腫瘤治療;④術(shù)后隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)轉(zhuǎn)移性肝癌;②有肝移植史;③合并其他惡性腫瘤;④存在嚴(yán)重感染;⑤妊娠期或哺乳期婦女。肝功能Child-pugh分級:A級110例,B級27例;ECOG評分:0分90例,1分38例,2分5例,3分4例;相關(guān)病史:乙肝史109例,肝硬化史79例;腫瘤直徑:≥5 cm 68例,<5 cm 69例;病灶數(shù)量:單發(fā)79例,多發(fā)58例;BCLC分期:A期59例,B期29例,C期31例;有靜脈侵犯49例,無靜脈侵犯88例。術(shù)后采用門診或電話等方式隨訪,隨訪截止至2017年6月30日,隨訪時間30(1~60)個月,患者總體生存期(OS)為31(1~60)個月。本研究經(jīng)湖北省中醫(yī)院花園山院區(qū)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),患者均知情同意。本研究統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以M(P25~P75)表示,結(jié)果比較采用Wilcoxon秩和檢驗或Kruskal-WallisH秩和檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法,生存率比較采用Log Rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        1.2癌組織及其癌旁組織miR-196b表達(dá)情況取手術(shù)切除的肝癌組織及其配對的癌旁正常組織(距腫瘤邊緣3~5 cm),采用qRT-PCR法檢測miR-196b表達(dá),以U6為內(nèi)參,采用2-ΔΔCt法計算miR-196b相對表達(dá)量。本組患者肝癌組織miR-196b相對表達(dá)量為1.853(1.173~4.706),癌旁正常組織為1.032(0.451~1.886),二者比較P<0.01。肝癌組織miR-196b相對表達(dá)量的中位數(shù)為1.853,以此為截斷值,肝癌患者miR-196b高表達(dá)者69例、低表達(dá)者68例。

        1.3肝癌組織miR-196b表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系見表1。

        表1    肝癌組織miR-196b表達(dá)與患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系[M(P25~P75)]

        1.4癌組織miR-196b表達(dá)與患者OS的關(guān)系69例miR-196b高表達(dá)者與68例低表達(dá)者OS分別為21(1~58)個月、40.5(4~60)個月,二者比較P<0.01。

        2 討論

        研究證實, miRNA能通過與靶基因3′端非翻譯序列結(jié)合促進靶基因降解或抑制目標(biāo)mRNA翻譯過程,從而抑制靶基因表達(dá)[4];能通過調(diào)控AKT/ERK通路、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、促癌基因IGF-Ⅱ和IGF-IR表達(dá)以及神經(jīng)白細(xì)胞素等調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、調(diào)亡,影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[5,6]。miR-196分為具有序列同源性的miR-196a和miR-196b,后者位于同源框蛋白(HOX)A9和HOXA10基因區(qū)間的一個高度進化的保守區(qū)域,定位于人類染色體7p15.2[7]。miR-196b在啟動子甲基化不足時,可導(dǎo)致miR-196b在胃癌組織或胃癌細(xì)胞中過表達(dá)[8]; miR-196b高表達(dá)還可增加胃癌MKN28細(xì)胞的侵襲能力,其機制可能與調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號通路有關(guān)[9]。Yu等[10]研究發(fā)現(xiàn),miR-196b可通過HOXA9的異位表達(dá)誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞侵襲和遷移;miR-196b過表達(dá)可提高HOXA10基因的表達(dá),從而促進胃癌細(xì)胞侵襲和遷移[11]。以上研究提示,miR-196b可通過調(diào)控多種通路或蛋白促進腫瘤細(xì)胞增殖并抑制其凋亡。本研究結(jié)果顯示,肝癌組織miR-196b相對表達(dá)量明顯高于癌旁正常組織;肝癌組織miR-196b相對表達(dá)量與腫瘤直徑、靜脈侵犯有關(guān)。提示miR-196b可能作為癌基因參與肝癌的發(fā)生、發(fā)展;miR-196b表達(dá)越高,肝癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移能力越強,與既往研究[8~11]結(jié)果類似。

        有研究發(fā)現(xiàn),多種惡性腫瘤組織miR-196b表達(dá)與患者預(yù)后相關(guān),miR-196b表達(dá)越高,患者預(yù)后越差[12,13]。Kanno等[14]分析了248例胰腺癌患者miRNA基因表達(dá)矩陣發(fā)現(xiàn),在胰腺癌組織中miR-196b是上調(diào)幅度最大的miRNA,且其高表達(dá)與患者預(yù)后差有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,肝癌組織miR-196b高表達(dá)者中位OS明顯低于miR-196b低表達(dá)者,說明miR-196b高表達(dá)與肝癌患者預(yù)后有關(guān)。其原因可能為miR-196b能通過調(diào)節(jié)多個靶基因,促進腫瘤細(xì)胞分化、增殖、遷移,進而影響肝癌患者病情。有研究發(fā)現(xiàn),miR-196b表達(dá)下調(diào)可提高患者對5-氟尿嘧啶的化療敏感性[15]。因此推測,miR-196高表達(dá)有可能降低肝癌化療藥物敏感性,繼而導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

        綜上所述, miRNA-196b可促進肝癌的發(fā)生及發(fā)展。本研究的不足為樣本量較小、隨訪時間較短。

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